Science | IL-22介导的“内分泌-微生物”轴决定早期肠道功能

撰文 | 格格

成年肠道的正常功能依赖于免疫、神经和内分泌三大系统多种细胞类型的精确协同，以调控摄食与消化。然而，在胚胎后发育阶段，这些系统尚未完全成熟，肠道生理如何维持尚不清楚。这一阶段个体开始暴露于外部环境，并经历微生物群落的定植，这对肠道上皮、神经元和免疫细胞的成熟至关重要【1】。以斑马鱼为例，成熟淋巴细胞在受精后2至3周才出现，而肠道在受精后4天即开始接触环境与微生物，提示在免疫系统成熟前可能存在其他细胞类型参与早期肠道稳态的维持【2】。在成年个体中，淋巴细胞来源的IL-22在调控肠道屏障、组织修复、代谢及微生物组成方面发挥关键作用【3】。然而，在淋巴细胞大量出现之前，肠内分泌细胞已经存在并具备功能，这类细胞在物种间高度保守，通过分泌激素和神经递质调控肠道运动等生理过程，且已知微生物群可刺激其信号释放。因此，肠内分泌细胞成为调控发育早期肠道功能及其与微生物互作的重要候选细胞类型。

近日，来自法国巴黎文理研究大学遗传学与发育生物学系的Pedro P. Hernandez研究团队在Science杂志发表题为IL-22 from enteroendocrine cells promotes early-life gut motility in zebrafish through the microbiota的研究论文，该研究旨在探究生命早期肠道生理的维持机制，发现了肠内分泌细胞而非淋巴细胞来源的IL-22通过调控微生物群（尤其是乳酸菌）和胃饥饿素表达来促进肠道动力的关键作用。

首先，为了明确IL-22在生命早期肠道中的细胞来源及其诱导机制，研究人员构建了il22:mCherry报告品系，发现IL-22表达于散在的肠道上皮细胞中，结合单细胞RNA测序数据进一步证实，肠内分泌细胞是IL-22的主要来源。通过比较无菌鱼与常规饲养鱼，发现无菌鱼中il22 mRNA水平显著降低，表明微生物群促进IL-22的基础表达。进一步机制研究表明，肠内分泌细胞高表达感官通道trpa1b而非ahr，色氨酸代谢物吲哚灌胃可诱导IL-22表达增加，而Trpa1抑制剂则降低其表达，提示微生物代谢物通过Trpa1信号通路诱导肠内分泌细胞中IL-22的表达。

其次，为了探究IL-22对幼鱼肠道微生物群的影响，研究人员利用CRISPR/Cas9构建了il22−/−突变斑马鱼。转录组分析显示，il22−/−幼鱼中下调的基因主要富集于细菌反应相关通路，包括抗菌基因。16S rRNA测序结果显示，il22−/−与野生型幼鱼的肠道菌群组成存在显著差异，其中乳酸菌科丰度降低，而葡萄球菌科和肠杆菌科丰度升高。此外，il22−/−幼鱼对肠道病原体Edwardsiella tarda的感染敏感性增加，表明IL-22在发育早期通过调控菌群组成发挥肠道保护作用。

再次，为了研究IL-22对肠神经系统和肠道动力的影响，研究人员发现il22−/−幼鱼中神经和轴突发育相关基因表达上调，提示神经元功能可能受损。通过活体钙成像技术，发现il22−/−幼鱼肠神经元钙活动模式异常。进一步的功能检测表明，il22−/−幼鱼的肠道运动能力和食物转运均显著降低，且这一表型仅限于幼鱼阶段，成年后即消失。这些结果说明，肠内分泌细胞来源的IL-22在生命早期特异性调控肠道动力。

最后，为了验证微生物群在IL-22介导的肠道运动调控中的作用，研究人员通过共培养实验发现，il22−/−幼鱼与野生型幼鱼共培养后，其受损的肠道运动能力得以恢复，而将野生型幼鱼的培养基转移至il22−/−无菌幼鱼中同样可挽救运动缺陷，但抗生素处理的培养基则无效，表明活细菌是关键因素。这些结果共同证实，IL-22通过调控肠道微生物群，在生命早期发挥促进肠道动力的关键作用。

总之，该研究发现了生命早期肠内分泌细胞而非淋巴细胞来源的IL-22通过微生物代谢物-Trpa1信号通路调控肠道菌群（尤其是乳酸菌）进而促进肠道动力的关键机制，揭示了免疫系统成熟前“内分泌-微生物”轴在肠道发育中的核心作用，为理解早期生命肠道功能建立及相关发育性疾病提供了新视角。

science.org/doi/10.1126/science.adr1707

制版人： 十一

参考文献

1. T. Yatsunenko et al.,Nature486, 222–227 (2012).

2. D. M. Langenau et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.101, 7369–7374 (2004)。

3. J. A. Dudakov, A. M. Hanash, M. R. M. van den Brink,Annu. Rev. Immunol.33, 747–785 (2015).

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