上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法，已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，并且还在不断改变自身免疫疾病等其他多种疾病的治疗方式。然而，当前的 CAR-T 细胞疗法存在一些局限性，这些局限性阻碍了其在更广泛的应用中的治疗效果，其中部分原因可能归结于 T 细胞的固有特性。例如，在面对占据癌症绝大多数的实体瘤时，CAR-T 细胞疗法往往遭遇滑铁卢。
为了打破这些瓶颈，科学家们脑洞大开：既然常规 T 细胞有局限，为什么不换上 T 细胞之外的其他免疫细胞试一试？
近日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、胡永仙教授作为共同通讯作者，李侠、林海坤、梁捷翰、金鑫作为共同第一作者，在 Nature 系列综述期刊Nature Reviews Engineering上发表了题为：CAR-X cell engineering 的综述论文。
在这篇综述论文，作者们讨论了用于治疗应用的替代性 CAR 工程免疫细胞——CAR-X 细胞，重点阐述了独特的免疫属性、细胞特异性制造策略以及 CAR 设计如何应对传统 CAR-T 细胞疗法所面临的挑战。
该综述论文的要点：
传统 CAR-T 细胞存在的局限性，包括耗竭、抗原异质性以及对实体瘤浸润能力差，推动了替代性 CAR 工程免疫细胞（CAR-X 细胞）平台的发展。
CAR-X 细胞平台利用特定谱系的免疫生物学特性，例如先天细胞毒性、组织趋向性、免疫调节或降低的同种异体反应性，来克服传统 T 细胞固有的功能限制。
CAR-X 细胞疗法的疗效需要针对不同谱系的 CAR 设计和制造策略，包括细胞来源、扩增方案以及基因编辑的兼容性，这些因素共同决定了其可扩展性和转化的稳健性。
CAR-NK 细胞、CAR-M 细胞、CAR-Treg 细胞和 CAR-NKT 细胞疗法的早期临床评估表明其可行性和独特的治疗益处，包括降低炎症毒性、减少同种异体反应风险或实现靶向免疫抑制
CAR-X 细胞疗法的治疗效果取决于细胞的持久性、可扩展的生产制造以及安全性控制，同时还需要更深入的机制理解，以实现针对不同谱系的下一代 CAR 工程设计。
CAR-NK细胞 —— “现货型”安全先锋
NK 细胞（自然杀伤细胞）是我们体内自带的第一道防线，天生就有“火眼金睛”，能迅速识别并剿灭异常细胞。
核心优势：安全、低毒、现货化 NK 细胞的杀伤不依赖于特定的抗原识别机制（MHC 非依赖），这意味着它们引发严重排异反应和细胞因子风暴（CRS）的风险极低。因为它们不用像 T 细胞那样在体外经历漫长的改造和扩增，非常适合打造“现货型”（off-the-shelf）的通用抗癌细胞疗法。
面临挑战：寿命太短，NK 细胞最大的软肋是在体内的存活时间较短（约 1-2 周），且难以像 T 细胞那样大量扩增，导致持续的抗肿瘤火力不足。
CAR-M细胞—— 实体瘤的“破城锤”
如果说 T 细胞是精准的特种部队，那巨噬细胞就是体型庞大、威力十足的重装步兵。它们是实体瘤微环境中最常见的免疫细胞。
核心优势：超强渗透与吞噬能力巨噬细胞天生具备极强的组织浸润能力，能够轻松穿越致密的细胞外基质，直达实体瘤内部。它们不仅能通过吞噬作用“生吞”肿瘤细胞，还能分泌酶类降解肿瘤的物理屏障，甚至呼朋唤友，招募其他免疫细胞前来助阵。
面临挑战：容易“黑化”这也是巨噬细胞最让人头疼的地方。在肿瘤微环境中，原本抗癌的巨噬细胞极易被“策反”，转变成促进肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞。如何让它们坚守抗癌阵营，是当前 CAR-M 细胞改造的重点。
CAR-Treg细胞 —— 自带“熄火”技能的和平卫士
调节性 T 细胞（Treg）是免疫系统的“刹车”，专门负责平息过度的免疫反应。
核心优势：精准抑制免疫，治疗自身免疫病传统观点认为抗癌要激活免疫，但有时候免疫反应过激同样致命（比如严重的炎症或自身免疫疾病）。科学家反其道而行之，利用CAR-Treg 细胞来精准靶向并抑制特定部位的免疫反应。这不仅有望治疗癌症，更在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病等自身免疫疾病及抗移植排异方面展现出巨大潜力。
面临挑战：刹车踩太死，如果 CAR-Treg 细胞在体内失控，可能会导致患者整体免疫力低下，增加感染和患癌风险。此外，它们在体外的扩增难度也比较大。
非常规T细胞 —— 隐藏的“奇门遁甲”
除了上述熟面孔，还有一些小众但极其强悍的免疫细胞被纳入 CAR-X 细胞版图，包括γδ T 细胞、恒定自然杀伤 T 细胞（iNKT 细胞）和黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT 细胞）。
核心优势：无视免疫逃逸，深入虎穴常规T细胞识别抗原就像对暗号，一旦肿瘤细胞耍诈（下调抗原表达），T 细胞就会扑空。而这些非常规 T 细胞识别病原体的方式非常独特（MHC 非依赖），让肿瘤细胞的伪装彻底失效。特别是 iNKT 细胞，它们不仅杀伤力强，还能敏锐地嗅到肿瘤释放的化学信号，像导航导弹一样精准渗透到实体瘤深处。
面临挑战：兵力不足，这类细胞在人体内极其罕见（仅占 T 细胞中的极小比例），想要在体外把它们“训练”成庞大的抗癌大军，技术上极具挑战。
CAR-X 细胞的免疫生物学、制造及转化应用方面
不同 CAR-X 细胞的通用功能特性
CAR-X 细胞的制造及 CAR 的构建
不同 CAR-X 细胞的治疗应用
正在进行的 CAR-X 细胞临床试验
未来属于“组合拳”
从单一的 CAR-T，到百花齐放的 CAR-X，这不仅是细胞种类的简单替换，更是免疫生物学与基因工程学的深度碰撞。每种 CAR-X 细胞都有其独特的“性格”和擅长的“战场”。
未来的免疫细胞疗法，或许不再是单打独斗，而是根据患者的具体病情，量身定制 CAR-T、CAR-NK 与 CAR-M 等联合疗法。正如这篇综述所言，随着制造工艺的成熟和安全性的把控，这个“复仇者联盟”必将在抗击癌症乃至自身免疫疾病的道路上，创造更多奇迹。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s44222-026-00430-w
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