Nature Methods丨伊松团队开发突变驱动的AI相互作用语言模型：从“预测蛋白”转向“预测网络重构”，为大规模变异功能注释提供可扩展方案

近日，Nature Methods在线发表了来自 美国贝勒医学院Baylor College of Medicine伊松教授（ S. Stephen Yi ） 团队的一项 题为：eSIG-Net: an interaction language model that decodes the protein code of single mutations的 最新研究，提出了一种用于解析单点突变如何重塑蛋白质相互作用网络的计算模型eSIG-Net（ edgetic mutation sequence-based interaction grammar network ）。该工作尝试回答一个长期存在但尚未被系统解决的问题：仅从蛋白序列出发，是否可以准确预测单个氨基酸变化如何引发蛋白质相互作用网络的重构。

在本研究中，作者提出 eSIG -Net ，一种基于蛋白语言模型与差异学习框架的突变驱动相互作用预测模型。该模型无需依赖蛋白复合物结构，仅基于序列信息即可建模 正常型 与突变 型 之间的差异，并预测其对蛋白质相互作用网络的扰动效应。在多个独立数据集上， eSIG -Net 显著优于现有序列模型与结构模型，并能够在部分真实疾病变异中提供机制层面的解释线索 。

随着基因组与外显子组测序技术的发展，人类已经积累了大量遗传变异数据，但这些变异的功能解释仍然 远 未完成。其中最常见的错义突变往往并不会破坏蛋白整体结构，却可能显著改变蛋白之间的相互作用关系，从而引发信号网络的重塑并参与疾病发生 。

这一现象在计算层面长期被认为具有挑战性，因为现有方法往往无法捕捉单个氨基酸变化所带来的非线性网络效应。作者将这一问题类比为 “interaction cliff” ，即微小序列变化可能导致显著且难以预测的功能变化，而这一点正是当前模型最薄弱的环节 。

针对上述问题，研究团队提出 eSIG -Net ，其核心思想并非传统意义上的 PPI 预测，而是显式建模 “ 突变前后差异 ” 。

该模型首先利用蛋白语言模型对野生型与突变体序列进行编码，但并不依赖全序列表示，而是重点提取突变位点的残基级嵌入，以突出局部变化信号。同时，模型分别对 “ 野生型 – 相互作用伙伴 ” 和 “ 突变体 – 相互作用伙伴 ” 进行联合编码，使其能够在同一表示空间中刻画两种状态下的相互作用模式 。

随后，模型通过差异学习模块显式建模两种状态之间的表示偏移，并结合对比学习策略增强对细微变化的敏感性。最终，这些信息被输入判别器，用于预测突变是否会引发蛋白质相互作用状态的改变 。

这种设计的关键在于，模型不再试图 “ 直接预测是否结合 ” ，而是转向一个更细粒度的问题： 突变是否以及如何改变已有的相互作用关系 。

图 1 ｜ eSIG -Net 整体框架示 意

图 1 展示了 eSIG -Net 的整体架构，包括突变位点编码模块、蛋白语言模型嵌入模块以及差异学习模块之间的协同关系。模型通过联合建模 正常型 与突变 型 在相互作用空间中的表示差异，实现对 PPI 扰动的预测 。

在疾病相关突变数据集与人群变异数据集上， eSIG -Net 均表现出 稳 定优势。与包括 SDNN 、 D-SCRIPT 、 PIPR 、 DeepFE 以及 PLM-interact 在内的代表性序列模型相比， eSIG -Net 在准确率、 ROC-AUC 以及精确率 – 召回率曲线等多个指标上均取得显著提升 。

更重要的是，在结构方法对比中，即便结合 AlphaFold 及其多聚体建模流程所生成的结构输入，现有结构扰动预测方法仍难以达到与 eSIG -Net 相当的性能水平。这表明，仅依赖结构信息并不足以充分刻画突变驱动的相互作用变化 。

在多个疾病相关案例分析中， eSIG -Net 不仅能够预测突变是否引发相互作用改变，还能够区分不同突变在同一基因背景下的功能效应差异。例如在多效性基因 TPM3 中，不同错义突变被预测为影响不同的相互作用伙伴，从而对应不同疾病表型。这种差异化预测为理解 “ 同一基因不同突变导致不同疾病 ” 的现象提供了网络层面的解释框架 。

从序列到结构，再到网络层面的系统性建模，蛋白质科学正在进入一个新的计算范式。在这一过程中， eSIG -Net 尝试回答的不仅是 “ 蛋白是否发生相互作用 ” ，而是更深层的问题： 突变如何重新定义分子之间的连接规则 。

如果说蛋白语言模型让我们开始 “ 读懂蛋白 ” ，那么这一类突变驱动模型，则在尝试进一步理解： 生命系统中的变化本身，是否也存在可学习的 “ 语法 ” 。

伊松教授 实验室的 计算工程 师 潘兴鑫， 研究生 Sidharth Raghavan 以及医学生 Aditya Shrawat 为本文 共同 第一作者。论文的其他作者还包括 耶鲁大学陈斯迪教授 ， 斯坦福大学的 Dan Jarosz 教授，贝勒医学院的 Gail Eckhardt 和吴二喜教授，波士顿大学的 Juan Fuxman Bass 教授，和 弗吉尼亚 大学的 Gloria Sheynkman 教授等 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-026-03086-x

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！