Sci Adv丨洪烨团队揭示减数分裂交叉形成的分子机制

减数分裂是有性生殖个体维持后代染色体数目稳定的关键生物学过程，其关键在于同源染色体和姐妹染色单体的精确分离。染色体分离异常可导致男性精子缺陷、女性不孕或反复流产，甚至引发胎儿出生缺陷等严重后果。减数分裂前期 I ，同源染色体间的交叉互换（ Crossover,CO）不仅促进遗传多样性的产生，更是确保染色体精准分离的重要机制。

交叉形成包含两个关键步骤：“ 指定（ designation ）” 与“ 解离（ resolution ）” 。减数分裂前期，来自父本和母本的同源染色体上会程序性地产生大量 DNA 双链断裂。其中，大部分断裂以非交叉形式修复，而少数通过同源重组形成交叉。交叉指定因子定位于潜在交叉位点，稳定同源重组中间体并引导其向交叉方向转化，从而完成 “ 交叉指定 ” 。随后，解离酶通过核酸酶活性切割交叉位点的重组中间体，最终实现 “ 解离 ” 。然而，这两个紧密关联的步骤如何在分子层面实现精准衔接与调控，一直是领域内亟待解答的关键问题。

近日，山东大学生命科学学院洪烨团队在 Science Advances 发表题为 COSA-1-SLX-4 interaction directly links crossover designation with Holliday junction resolution 的研究论文。该研究以模式动物秀丽隐杆线虫作为对象，首次揭示了交叉指定因子COSA-1与解离酶支架蛋白SLX-4的直接互作机制，证实了解离酶可以通过该互作被精准招募至交叉位点，从而将“指定”与“解离”这两个关键步骤紧密偶联。

研究团队前期利用邻近标记技术 TurboID ，鉴定出 COSA-1 的潜在互作蛋白（ Yang et al., 2024, Nucleic Acids Research ），其中包含 DNA 损伤修复支架蛋白 SLX-4 。通过 AlphaFold 结构预测和生化实验，团队明确验证了 COSA-1 与 SLX-4 的互作关系，并精准定位了互作界面。为了探究其生物学意义，团队构建了 COSA-1-SLX-4 互作缺陷突变体，发现其表现出严重的减数分裂缺陷，如重组中间体修复异常和染色体分离错误等，且表型与 slx-4 功能缺失突变体高度相似。进一步通过 GFP 纳米抗体人工锚定技术，团队成功将互作缺陷的 SLX-4 重新定 位至交叉位点，显著挽救了突变体的交叉形成缺陷与后代存活率，直接证明了 COSA-1-SLX-4 互作的核心功能是精准招募解离酶。此外，研究发现 COSA-1 不仅介导 SLX-4 的招募，还促进其与核酸酶（如 SLX-1 、 XPF-1 和 MUS-81 ）的互作，提示其可能通过构象调控或复合物稳定化作用推动解离酶复合物的组装。

哺乳动物中，交叉解离主要由 MutLγ 复合物（ MLH1-MLH3 ）介导。研究团队发现，人类和小鼠 COSA-1 同源蛋白 CNTD1 同样与 MLH3 存在相互作用，表明这一偶联机制在进化上高度保守。

综上所述，该研究首次在分子水平揭示了交叉指定与解离的偶联机制，提出了"交叉指定因子直接招募解离酶复合物促使交叉形成"的新模型。这一发现不仅深化了对减数分裂交叉形成机制的认识，更为人类生殖障碍及非整倍体疾病的研究提供了新的理论依据。

山东大学生命科学学院博士生刘国腾和山东省肿瘤医院杨月军博士为本文共同第一作者，洪烨教授和张洪涛副研究员为共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9148

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