普及有望？半年一次的艾滋预防药，成本和耗时都有望大幅下降

红枫湾APP：英国曼彻斯特大学曼彻斯特生物技术研究所的研究人员，最新研究了一种“定向进化+底物行走”的生物催化策略，简化了长效HIV预防药物——来那帕韦（Lenacapavir，LEN）的生产路径，有望显著降低其生产成本、促进其全球普及。

▶什么是LEN？

LEN是由吉利德研发的一种衣壳抑制剂，只需每半年注射1次即可实现暴露前预防（PrEP），有效率接近100%，为阻断每年130万人的HIV感染带来了新的希望，学术期刊《科学》将其称为2024年年度突破。

之前，吉利德承诺到2028年援助300万剂LEN，但平均到每年、每国，缺口仍然巨大。此外，药企还已与120个低收入国家签订了免版税许可协议，允许其生产仿制药，但由于其较高的生产成本和复杂的生产工艺，仍然很难大规模普及。

一句话总结：LEN普及最大的问题，从来不是效果，而是成本。

▶LEN难普及的核心问题

LEN的合成难度，核心在于其“高复杂度分子结构”：由4个关键结构单元组成，且包含一个“手性胺”。使用传统的多步化学方法高选择性地合成该核心结构，成本高、耗时长。

手性胺：一类含有手性中心的胺类化合物，其分子结构具有‌不对称性‌，无法与其镜像完全重合，这种特性使其在生物活性和药理作用上常表现出显著的对映选择性。其高效、绿色、高选择性合成是有机化学与制药工业的关键课题，直接决定药物的疗效、安全与成本。

▶关键突破：生物催化

·通过“定向进化（在实验室中加速自然选择）”技术，改造出一种能催化目标手性胺的“氨基转移酶”。

·采用“底物行走”策略，从一个几乎“无活性”的初始酶开始，经过8轮进化，筛选超过12000种酶变体后，最终引入10个关键突变，逐步增强了酶的催化活性、稳定性和底物兼容性。

底物行走：通过理性设计或定向进化，使酶对非天然底物的催化效率逐步提升。

▶进化酶性能优异

·转化了98%的起始原料

·产率超过90%

·对映体纯度超过99%（几乎全是有效结构）

对映体：一对分子互为镜像但不能重叠。

也就是说，进化酶不仅效率高，而且“做出来的几乎全是对的分子”。同时，研究团队还在模拟工业条件下评估了该工艺，结果表明其具备放大生产潜力。

▶机制解析

研究人员通过X射线晶体学分析了进化酶的高分辨率三维结构，结果发现：键突变重塑了酶的“活性位点”，使其可容纳体积更大的前体分子，并更高效地促进其转化为目标手性胺。

研究人员表示，通过优化酶来解决LEN的合成难题，是一条更高效的、切实可行的生产LEN的途径。

▶走向产业化

目前，该团队已经开始与工业界合作，推动该工艺从实验室走向规模化生物制造。

同时，他们将该方法开放共享，并通过Prozomix公司提供工程酶。

如果该技术成功落地，就可大幅缩短LEN的生产路径，使其工艺更清洁、成本更低。最终让LEN从“前沿技术”转变成“更多人能获得、用得起的HIV预防措施”，尤其是在中低收入国家。