不要随便去评价年轻人的癌症

一般谈及医学诊断，人总会期待类似工程学那样的精确感，因为医学检查所用的一系列仪器看上去都精密无比。

譬如最近我身边一个好友骑自行车摔成狗，身上各处骨折、住院大概两周多。既然要住院，那么之前一定必须要去放射科拍X光片，出来的胶片上就会清清楚楚地显示出各种白色裂痕。会读片就很简单：这这、那那，你看、摔断了。摔成狗固然痛苦，但这种非黑即白的X光片本身，又是非常让人安心甚至舒适的，因为它可见、可辨、可确定，正是远古演化至今人类大脑一直都在孜孜不倦地追求的状态→不择手段也要消弭生命里的一切不确定性。

So、医学问题若只有骨折该有多好！燃鹅真实世界里的医学，实在太过广泛复杂了→尤其踏入现代肿瘤学领域的瞬间，所有的安定感确定感掌控感预期感都会突然失效，一个又一个谜团在浓雾里若隐若现，其中之一就是近年来出现的一个相当反常的肿瘤流行病学现象——就在这个月发表顶刊『自然医学』（Nature Medicine）上的一项研究正与此有关，针对的是一个让全球公共卫生专家备感焦躁的课题：为什么、全球50岁以下年轻人的结直肠癌发病率正在急剧狂飙？

这并非单纯医学统计数字，而是一个违背进化生物学常识的逻辑难题。

要知道，人类基因库在短短二三十年里是不可能发生大规模突变的。进化没那么快，人的出厂设置也就是基因序列几乎没有变化。既然基因没变，除了坏运气造成的部分之外，答案必然只能藏在我们后天生存的环境里，只是寻找这个答案的过程极其痛苦。

过去流行病学家依靠问卷调查，让患者回想N年前你吃啥喝啥、呼吸了什么样的空气。可这卵用实在不大因为一切过于不靠谱：别说N年前，你甚至无法不看饿了么的记录准确回忆起上周二中午外卖吃了什么。靠不可靠的人类记忆去追踪长达几十年的致癌暴露，变成了科学研究领域上的刻舟求剑。面对环境因子无限复杂与人脑记忆的无限叵测，严谨学术上，必须觅得更加冷库客观的替代物。

这个替代物，就是『暴露体』（Exposome）。

所谓暴露体，是指你从出生那一刻起，这一生经历的所有生活方式和环境暴露的总和。这是一个极其庞大的数据库。在这项研究中，研究人员锁定追踪了29种具体的暴露因素，其中包括11种生活方式、4种空气污染微粒，以及14种特定的农药。

为了不依赖患者模糊的记忆，研究人员直接去『询问』了他们身体里的细胞，利用的是一种名为『甲基化风险评分』的手法。

DNA甲基化。一个不那么友好的术语，本质却并不难理解→它是一种表观遗传修饰。环境中的化学物质或生存压力虽然难以改变你身上DNA的原本排列顺序，却会在DNA上添加或移除微小的化学基团——甲基。不妨将其想象成类似树木的年轮。你经历的每一次长期环境暴露，都会在特定的基因位点留下特定的化学印记。通过读取这些印记，研究人员就能重构一个人曾经历过的长期的环境履历表。

研究团队首先对比了31名早发性结直肠癌患者（50岁以下）和100名晚发性患者（70岁以上）的样本，试图从这些细胞年轮中搜寻异常信号。

ummmm…31对100？？？如果你平时在意这个领域，会直觉感到样本量是否有点小？如果有这样的直觉，这种怀疑本身非常合理。科学的世界里，孤证bully。因此，研究团队在识别出初步信号后，立刻将算法投入到了一个庞大的多中心验证队列中，这个队列包含了9个完全独立的数据库。

更令人信服的证据在于：在跨越不同数据源的23次交叉验证中，有21次都保持了非常robust的统计学显著性，证明这些DNA上的年轮并非随机巧合，而是难以辩驳的客观科学事实。

翻开『环境履历表』，一些预料中的因素首先浮现，譬如年轻患者的地中海饮食评分更低、吸烟暴露更高等等。值得注意的是，数据还显示年轻患者的受教育程度普遍更低。在这里，受教育程度充当了一种社会经济漏斗，意味着更大的生存压力、更差的居住水质、日常吃更多的廉价加工食品，以及更低的早筛意识等等。这些社会学领域的压力最终都会转化成为了DNA上的代谢印记。

但真正震撼的，是一个反差感强烈的『肥胖悖论』——传统认知里，肥胖是肠癌的头号元凶。但数据显示，年轻肠癌患者的肥胖率（BMI > 30）显著低于老年患者，其相对风险比仅仅0.67。具体到人数则更直观：24名有记录的年轻患者中只有4人肥胖，而老年组则有1/4的人超重。So What? 这说明虽然肥胖依然有害，但导致这一代年轻人肠癌发病狂飙的首要驱动力，绝非肥胖。在肥胖的背后，必须隐藏着更隐蔽的致癌因素。

当研究人员对14种农药进行严苛筛选后，靶心最终锁定在了一种除草剂上：氯氨吡啶酸（Picloram、毒莠定）。在发现队列中，它的关联性P值达到了惊人的0.00044——体内毒莠定的暴露印记，令患者在年轻时（50岁前）提早发病的相对风险就显著升高了56%。

为什么偏偏是年轻一代受影响最严重？ 答案在于悲伤的时间差。毒莠定，是1964年才首次注册使用的。对于70多岁的老年群体而言，在他们细胞分裂最旺盛、基因组最脆弱的童年和青春期，这个东东还没出现在地球上。而对于50岁以下的年轻人，从胎儿期起，这种物质就已通过谷物or肉类残留渗透进日常膳食，鹅且很可能一生都浸泡其中。。。

为了确保结论的唯一性，研究者调取了全美94个县长达21年的数据。在剔除了家庭收入、失业率等7个社会经济变量之后，毒莠定的致癌相关性依然稳如泰山。

那么，除草剂如果真的致癌（这一点还需要不断研究去最终明确），又是如何做到的？

这里很耐人寻味。毒莠定模拟的是植物生长激素，不是直接毒死杂草，而是让你长个够、长到失控、过度成熟、根部退化直至死亡。而它对人类其实并没有急性毒性，但长期微量摄入之后可能会诱发过度氧化应激，仿佛在人体细胞内部不断纵火→细胞为在这种环境里存活，会被迫启动防御机制，不断在DNA上添加甲基化标记、给基因组贴上乱七八糟的防火补丁。就是在频繁穿脱这些防火补丁的过程中，基因的正常调控开始慢慢乱套。

这种表观遗传上的慢慢失控，重塑了致癌的逻辑路径：

传统肠癌（晚发性）： 主要是APC抑癌基因突变，占比高达 90%。如今烂大街都知道，这个模式属于抑癌刹车失灵、典型传统的致癌机制叙事。

早发性肠癌（年轻患者）： APC突变比例仅占 74%。它的核心机制是 Wnt/beta-catenin 通路被异常激活。人话就是这条通路是指挥细胞修补和增殖的开关。由于毒莠定造成的标记错误，这个本该在修补完成后关闭的开关，现在被一直焊死在了开启位置上、踩死油门→细胞接收到无休止分裂的指令，最终导致癌变。

说起来，这项研究里，研究人员引入了 SBS1这个概念，可以视作细胞内部分裂次数的里程表。一辆车的出厂年龄固然重要，实际上已经跑了多少公里其实更加关键。

以这样的逻辑看数据，会发现毒莠定的暴露迫使年轻人的肠道细胞在短短三四十年内，疯狂跑完了老一辈人需要六七十年才能跑完的致癌里程。即便在统计模型中剔除真实的日历年龄，这种相关性依然坚如磐石。看似年轻人的肿瘤，其实分子层面上已经步入暮年。

这也是我写今晚这篇的根本原因：中国的公共平台上，动辄拿年轻人得癌来吸睛、赚取流量的垃圾内容实在太多了→什么这个女人40乳腺癌、那个男的30直肠癌、再一个女的20多胃癌等等等等，不要熬夜、不要压力、不要情绪、不要烧烤不要吃肉、不要这个那个那个这个！

可问题在于，所有这类内容在科学上根本禁不起哪怕第一步的推敲，而且在掩盖了可能性更大的其他因素（纯粹歹运或者尚不为人知的隐匿环境因素）的同时，还给不幸患癌的人群带去了武断且居高临下、基于道德审判的双重打击，非常不像话。很多年来我一直不遗余力抨击这种下作的流量模式——确切致癌因素之外不要随便去评价别人的癌症，尤其是年轻人的癌症。

科学和理性，有助于让人变得更具同理同情心，不是让人心更软、情更浓，而是更加擅长、更加敏锐地发现自己言行中源于无知因而毫不自知的冷血。让我们共勉。