细胞重编程的隐藏密码被破解

如果把人体细胞比作一间功能固定的房间，那么细胞重编程就是一次精密的“魔法改造”——让它脱胎换骨，变成能分化出各种组织器官的“种子细胞”。然而，一个困扰学界多年的问题始终悬而未决：大名鼎鼎的关键肿瘤抑制因子p53，究竟是重编程的“绊脚石”还是“守护者”？北京大学邓宏魁院士团队日前给出答案：p53在化学重编程中发挥核心保护作用，它不是“绊脚石”，而是“守护者”！

故事要从2006年说起。日本科学家山中伸弥利用病毒载体，将四个转录因子导入成体细胞，成功制造出诱导多能干细胞（iPS细胞），并获得了诺贝尔奖。不过，这些转录因子也存在缺陷：它与人体内的p53相互“打架”。2008年，邓宏魁团队发现，抑制p53能大幅提高iPS重编程效率——这一结果被《自然》杂志五项独立研究证实。但问题随之而来：p53本是保护基因组稳定性的“守门人”，抑制它虽然能提高重编程效率，却可能会增加潜在的肿瘤风险。这就像为了跑得更快，却主动拆掉了刹车。

自然界给出了另一条思路。蝾螈断肢再生、鹿角每年脱落再生长，这些生理重塑过程中，p53不但没捣乱，反而通过精妙的时空调控，确保细胞增殖和去分化有序进行。这让科学家们意识到：p53与细胞重编程未必是死对头，关键看用什么方式“驾驶”。

2013年起，邓宏魁团队另辟蹊径，利用化学重编程技术，仅用化学小分子组合，将体细胞一步步“浸泡”成多能干细胞——这就是化学诱导多能干细胞（CiPS细胞）。2022年，他们成功实现了人的CiPS细胞诱导。而在最新研究中，团队发现了一个令人意外的结果：在化学重编程中，p53不再是障碍，而是一位不可或缺的“守护者”。

实验数据显示，如果抑制p53活性，CiPS细胞诱导效率会急剧下降。这与iPS重编程中“抑制p53提高效率”的经典结论正好相反。“更妙的是，化学重编程还能主动‘清理门户’：iPS重编程会富集p53缺陷的异常细胞，而化学重编程却能通过p53依赖途径有效清除这些细胞，有利于CiPS细胞的基因组稳定性。”团队成员孙仕成说。

正是这种创新研究路径，为化学重编程带来了天然的安全屏障。团队成员成林介绍，相比转录因子强制驱动的“改造”，化学重编程更像一场循序渐进的“温和引导”，细胞会经历一个类似低等动物组织再生的可塑性中间态。同时，化学小分子以简便可控的方式灵活操纵细胞命运，易于干细胞的大规模制备与标准化生产。2024年，基于这项技术制备的人胰岛移植，已经成功让部分1型糖尿病患者摆脱了每日胰岛素注射的困扰，体现了该技术的临床应用前景。

“可以说，p53依赖的化学重编程策略，为安全、可控地调控细胞命运提供了全新路径。该研究丰富了细胞命运调控的理论认知，将助力再生医学领域的推进，有望在细胞治疗、体内再生与延缓衰老等研究领域展现广阔应用价值。”孙仕成说。

来源：光明日报