AI赋能抗体设计：西北工业大学彭佳杰团队开发双阶段GPT框架，实现治疗性抗体的多属性高效优化

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

要实现抗体的治疗潜力，需要同时优化其多种特性，包括抗原结合特异性、黏度、清除率和免疫原性等。然而，目前用于此类任务的方法耗时且耗费资源，往往难以平衡这些特性。

2026 年 4 月 15 日，西北工业大学计算机学院彭佳杰团队联合北京大学戴慧教授团队、天津大学郝建业教授团队（西北工业大学谢东娜为论文第一作者），在 Nature 子刊Nature Computational Science上发表了题为：DualGPT-AB: a dual-stage generative optimization framework for therapeutic antibody design 的研究论文。

该研究提出了双阶段条件生成式蛋白质语言模型新框架——DualGPT-AB，专为多属性协同优化的治疗性抗体设计而打造。该框架突破传统抗体设计难以兼顾抗原结合特异性、黏度、免疫原性等多个成药属性约束的瓶颈，在靶向HER2的抗体优化任务中实现性能跃升，实验验证获得杀伤活性优于赫赛汀（Herceptin）的候选抗体，为 AI 驱动的抗体药物开发提供高效、可扩展的新范式。

抗体设计：多目标优化的难题

治疗性抗体需要同时具备多种优良特性：不仅要能特异性结合靶抗原（例如 HER2），还要有良好的成药性，包括低粘度、合适的清除率、高稳定性、良好溶解性和低免疫原性等。其中，抗体重链互补决定区 3（CDRH3）是决定抗原结合特异性的关键区域，其设计尤为复杂。

传统方法往往采用多步筛选或线性加权的方式处理这些属性，但难以有效平衡多个目标，且忽略了属性间的内在关联。这导致设计过程耗时耗力，成功率有限。

DualGPT-AB：双阶段智能设计框架

在这项最新研究中，研究团队开发了一种用于治疗性抗体设计的DualGPT-AB，其核心在于采用了双阶段条件生成预训练 Transformer（GPT）框架，巧妙结合了生成式 AI 与强化学习。

第一阶段：基础学习

研究团队首先从 Observed Antibody Space（OAS）数据库中获取大量 CDRH3 序列，并用三个基础属性（FvNetCharge、FvCSP、HISum）进行标注，训练一个“先验 GPT”。这个模型学会了生成满足这三个基础属性的序列，为后续优化打下坚实基础。

第二阶段：强化探索

在第二阶段，研究团队引入强化学习策略，以先验 GPT 为基础初始化智能体。通过 2000 次迭代，智能体不断探索序列空间，生成的新序列用五个扩展属性（增加 HER2 特异性和 MHCIIminPR）进行评估和奖励。这些高质量序列构成新的训练集，用于训练“增强 GPT”。

这种双阶段设计，有效解决了数据稀缺问题：先验 GPT 提供稳定起点，避免强化学习初期的冷启动问题；强化学习则引导模型探索更优序列区域，实现多属性协同优化。

DualGPT-AB 的工作流程

实验结果：显著优势与验证

性能对比

在生成 10000 个独特序列的测试中，DualGPT-AB 的成功率（同时满足所有五个属性）达到 78.2%，显著优于其他先进方法。例如，比第二名的 AdaLead 高出 37.8 个百分点。即使排除单个属性进行测试，DualGPT-AB 也表现出更强的稳健性。

高质量抗体库

研究团队用 DualGPT-AB 构建了包含 1274 个高溶解度 CDRH3 序列的候选库。序列分析显示，Herceptin（赫赛汀）CDRH3 中的 G103、Y105、A106、F107 和 D108 等残基高度保守，这些位置对 HER2 结合至关重要。同时，生成的序列在氨基酸组成上呈现独特特征：半胱氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和酪氨酸含量更高，这可能有助于优化亲水性和溶解度。

结合亲和力验证

从候选库中随机选择 100 个抗体进行结合亲和力预测，结果显示超过一半的抗体预测结合力与 Herceptin 相当，其中 8 个抗体甚至表现出更强的预测结合力。通过 AlphaFold3 和 AREA-AFFINITY 预测，最佳抗体的结合亲和力（-log₁₀K_D=9.13）超过了 Herceptin（-log₁₀K_D=8.84）。

湿实验验证

研究团队对 9 个设计的候选抗体进行了体外实验验证。其中两个抗体（CDRH3_39 和 CDRH3_68）表现出高 HER2 结合亲和力，并通过了表面等离子体共振（SPR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）确认。更重要的是，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）实验表明，这些设计的候选抗体具有强大的抗肿瘤活性，其中一个候选抗体 CDRH3_39 甚至比 Herceptin 效果更佳。

CDRH3_39、CDRH3_68 与赫赛汀的 HER2 结合能力和抗肿瘤活性对比

展望：AI 驱动抗体研发新范式

DualGPT-AB 框架的成功不仅体现在其高性能上，更在于它提供了一种可扩展的抗体设计范式。通过将目标属性表示为可学习的嵌入向量，模型能够捕捉序列与属性间的复杂关系；而双阶段优化策略则平衡了探索与利用，在广阔的设计空间中高效导航。

这项研究标志着AI在治疗性抗体设计领域迈出了重要一步。随着算法的不断优化和数据的持续积累，AI驱动的抗体研发有望加速新药发现进程，为癌症等疾病患者带来更多高效、安全的治疗选择。未来，类似框架还可能扩展到其他蛋白质设计领域，开启计算生物学的新篇章。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43588-026-00976-0