终结实体瘤CAR-T困境！Cell重磅研究：一招同时狙杀癌细胞和它的“保护伞”

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）早已在白血病、淋巴瘤等血液癌症治疗中取得里程碑式的突破，让无数复发难治的患者实现了长期缓解甚至临床治愈。但在占比超90%的实体瘤面前，这款“抗癌神药”却始终步履维艰，核心卡在两大无法绕开的难题上：

一是实体瘤细胞的抗原高度异质性，缺乏像血液癌中CD19那样统一、稳定的广谱靶点，极易因抗原丢失出现耐药；

二是实体瘤外围往往包裹着致密的纤维化瘢痕组织，内部还充斥着大量免疫抑制细胞，形成了坚固的“保护屏障”，不仅能阻挡CAR-T细胞浸润，还会让进入肿瘤的T细胞直接“躺平”失活。

近日，国际顶级期刊Cell发表了一项来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）、哥伦比亚大学等机构的重磅临床前研究成果，研究团队开发出一款靶向uPAR的新型CAR-T疗法，一举攻克了上述两大核心难题。

这款工程化T细胞既能精准杀伤表达uPAR的癌细胞，还能同步清除肿瘤微环境中同样表达uPAR的支持细胞，直接拆解肿瘤赖以生存的“生态系统”。

在肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种难治性实体瘤模型中，该疗法实现了肿瘤的快速持久消退，甚至彻底清除了全身转移灶，不过其安全性和有效性仍需后续人体临床试验进一步验证。

“这种新方法在临床前模型中缩小了多种实体瘤，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌，在部分实验中甚至完全清除了转移灶。” 该研究共同资深作者、MSK斯隆凯特琳研究所Geoffrey Beene癌症生物学讲席教授、霍华德・休斯医学研究所研究员Scott Lowe博士表示，“在我们的模型中，这些工程化细胞不仅能选择性清除实体瘤细胞，还同步消灭了uPAR阳性的成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞——正是这些细胞为肿瘤构建了保护性的生长环境。”

该研究第一作者为Scott Lowe实验室的博士后研究员Zeda Zhang博士，共同资深作者还包括哥伦比亚大学的Michel Sadelain博士、MSK的Aveline Filliol博士。

这项研究的核心突破，在于锁定了uPAR这个全新的广谱实体瘤靶点。uPAR全称尿激酶纤溶酶原激活物受体，是一种锚定在细胞膜表面的糖蛋白。在健康人体组织中，uPAR的表达范围极其有限，仅在一小部分髓系免疫细胞上有少量表达，主要参与正常的伤口愈合过程。

但在癌症发生时，肿瘤会彻底劫持人体的伤口愈合程序，不仅让癌细胞自身大量表达uPAR，还会让肿瘤周围支持其生长的纤维化“生态位”中的细胞也持续高表达该蛋白。

研究团队对超1万例肿瘤样本、覆盖14种癌症类型的转录组数据进行系统分析，发现uPAR的编码基因PLAUR在12种癌症中均出现显著上调，在卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌和脑癌中表达水平尤其突出。

通过对1074例患者肿瘤样本进行多重免疫荧光分析，研究人员进一步确认，约15%的肿瘤中，超50%的肿瘤细胞都呈uPAR阳性，而uPAR高表达的肿瘤，普遍富集了TP53（被称为“基因组守护者”的核心抑癌基因）的失活突变，以及KRAS等MAPK通路关键基因的激活突变，同时还高表达与上皮间质转化（EMT）、炎症、纤维化相关的基因。

这些都是肿瘤侵袭性强、预后差、治疗耐药的核心标志。

更关键的是，uPAR并非像CD19、PSMA这类谱系特异性靶点，只针对特定类型的细胞，它标记的是一种保守的、驱动肿瘤进展的恶性细胞状态。

简单来说，uPAR会集中出现在肿瘤中最具侵袭性、最容易发生转移、身份最易变的癌细胞上，同时也会出现在肿瘤微环境中，那些持续构建纤维化瘢痕、抑制免疫反应的癌相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）上。

空间转录组和超多重免疫荧光分析证实，这些uPAR阳性的肿瘤细胞和基质细胞在空间上高度聚集，共同形成了一个促纤维化、免疫排斥的“肿瘤保护巢”，让常规的免疫治疗和CAR-T疗法都无从下手。

“我们的工作表明，uPAR不仅标记了恶性肿瘤细胞，还标记了支持癌症的整个生态系统，这一特征让它与其他细胞表面靶点彻底区分开来。”Zhang博士解释道。

而研究团队对uPAR的关注，最初源于对细胞衰老的研究——细胞衰老是机体给受损或应激细胞按下的“分裂刹车”，而化疗、放疗等常规癌症治疗手段，会诱导大量肿瘤细胞进入衰老样状态，反而会进一步上调uPAR的表达，这也为后续的联合治疗策略埋下了伏笔。

为了最大化发挥靶向uPAR的治疗潜力，研究团队通过杂交瘤和噬菌体展示筛选，最终锁定了两个靶向uPAR的D2-D3结构域的单链抗体片段（scFv），构建了全新的uPAR CAR-T细胞。

选择D2-D3结构域的核心原因，是该区域极少会被炎症相关的蛋白酶切割脱落，能最大程度避免可溶性uPAR（suPAR）的干扰，保证CAR-T细胞能稳定结合靶点。

实验结果显示，当靶细胞表面的uPAR分子数量达到约1500个时，这款CAR-T就能实现强效的抗原依赖性杀伤，而uPAR敲除的细胞则完全不会被攻击，证实了其高度的靶向特异性。

在一系列临床前模型中，这款新型CAR-T展现出了惊人的抗肿瘤效果。在肺癌、胰腺癌、卵巢癌的细胞系衍生异种移植模型（CDX）、患者来源异种移植模型（PDX）和类器官模型（PDO）中，单次输注uPAR CAR-T细胞，就能诱导肿瘤快速且持久的消退，显著延长模型小鼠的生存期。在9种额外的肿瘤模型中也展现出了一致的疗效。

尤其在致死率极高的卵巢癌模型中，这款疗法的表现尤为亮眼：在模拟临床肿瘤减灭术后的辅助治疗场景中，单次低剂量的uPAR CAR-T就能彻底清除小鼠体内的残留病灶和腹腔、肺部、肝脏等部位的全身转移灶，小鼠实现了超150天的无瘤生存；而仅接受手术的小鼠，很快就因肿瘤复发和转移死亡。

更值得关注的是，当研究人员试图给肿瘤已被清除的小鼠再次接种癌细胞时，小鼠完全抵抗了新肿瘤的形成，证实uPAR CAR-T细胞在体内形成了长效的免疫记忆。

针对实体瘤CAR-T最常见的“抗原丢失耐药”问题，这项研究也带来了意外的好消息：少数治疗后复发的肿瘤，依然保持着uPAR的高表达，并未出现靶点丢失。

进一步实验证实，uPAR本身就是维持肿瘤侵袭性和转移能力的关键基因，敲除uPAR后，肿瘤细胞的生长和转移能力会出现显著受损，这意味着肿瘤很难通过丢弃uPAR靶点来逃避CAR-T的攻击，从根源上解决了实体瘤抗原异质性的核心痛点。

这款疗法的另一大核心优势，是能同时靶向肿瘤细胞和其赖以生存的微环境，实现“一石二鸟”。

研究团队通过物种特异性的抗体设计，分别验证了靶向肿瘤细胞和基质细胞的效果：单独靶向人源肿瘤细胞的uPAR，只能让肿瘤出现短暂缓解，很快就会复发；而同时靶向肿瘤细胞和小鼠基质中uPAR阳性的成纤维细胞、髓系细胞后，肿瘤微环境中的纤维化程度显著降低，CAR-T细胞的肿瘤浸润能力大幅提升，最终实现了肿瘤的长期控制。

在患者来源的肿瘤样本体外实验中，uPAR CAR-T细胞也能同时精准清除uPAR阳性的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞，直接拆解了肿瘤的保护屏障，从根本上逆转了实体瘤的免疫抑制微环境。

在疗效之外，临床最关注的安全性问题也得到了充分验证。研究显示，uPAR在人体正常vital器官中的表达水平极低，远低于PSMA、TROP2这些已获批临床应用的靶点，仅在部分成熟髓系细胞上有表达。

在免疫人源化小鼠模型中，uPAR CAR-T细胞在实现肿瘤完全清除的同时，并未造成持续的骨髓抑制，对单核细胞、粒细胞、中性粒细胞等髓系细胞亚群没有产生长期的不良影响。

即便体外实验中CAR-T会杀伤正常的uPAR阳性单核细胞，但体内实验显示，单核细胞的前体细胞几乎不表达uPAR，能快速再生补充成熟的单核细胞，因此不会出现持续的血液毒性。

在同基因免疫健全小鼠模型中，高剂量的 uPAR CAR-T也仅造成了短暂的、一过性的体重下降，没有出现长期的器官毒性，治疗结束后小鼠的血常规、免疫细胞亚群均恢复至正常水平，展现出了良好的治疗窗口。

研究团队还开发出了进一步放大疗效的“组合拳”策略。他们发现，顺铂、伊立替康等化疗药物，以及放疗，都会诱导肿瘤细胞进入衰老样状态，显著上调uPAR的表达，增加肿瘤细胞表面的抗原密度，让其更容易被CAR-T细胞识别和杀伤。

在小鼠卵巢癌和肺癌模型中，顺铂联合uPAR CAR-T的治疗效果远超任何一种单药：80%接受联合治疗的小鼠无瘤生存超过300天，而顺铂单药组的小鼠全部在55天内因肿瘤进展死亡，且联合治疗并未增加额外的全身毒性，为临床转化提供了清晰的联合用药方向。

除此之外，研究团队还开发了配套的无创疾病监测手段：一方面，血液中可溶性uPAR（suPAR）的水平能精准反映肿瘤负荷，肿瘤进展时suPAR水平会升高，CAR-T治疗有效后则会快速下降。

另一方面，团队研发了89Zr和64Cu标记的uPAR抗体PET显像技术，不仅能精准定位原发肿瘤和肉眼不可见的远处微小转移灶，还能实时追踪CAR-T治疗后的肿瘤消退情况，实现了从诊断、疗效监测到复发预警的全流程覆盖。

从生物学机制来看，这项研究还揭示了一个全新的抑癌逻辑。研究人员发现，uPAR标记的祖细胞样、高可塑性肿瘤细胞状态，原本会被p53严格限制，而p53的功能缺失会让这种危险的细胞状态和对应的uPAR阳性基质生态位持续扩张，最终驱动肿瘤恶性进展。

而uPAR CAR-T疗法通过直接清除uPAR阳性的肿瘤和基质细胞，相当于功能性地恢复了p53的抑癌作用，这也为p53突变这类难治性肿瘤的治疗，提供了全新的思路。

研究团队指出，靶向uPAR的应用前景远不止肿瘤治疗。肿瘤微环境中出现的uPAR阳性纤维化、衰老相关细胞，在肺纤维化、肝硬化、慢性肾病等多种纤维化、退行性和炎症性疾病中同样扮演着核心致病角色。

团队此前的研究也已证实，uPAR CAR-T能在小鼠模型中逆转纤维化、恢复器官功能。除了CAR-T细胞疗法外，uPAR还能通过抗体药物偶联物、抗体介导的放射治疗、CAR-NK细胞疗法等多种形式进行靶向，具备极高的临床转化潜力。

当然，这项研究目前仍处于临床前阶段，实验结果均来自动物模型和体外肿瘤样本，其在人体中的安全性、最佳给药剂量、长期疗效，以及是否会出现延迟毒性，都需要后续的临床试验进一步验证。

同时，小鼠模型也无法完全复刻人类晚期实体瘤中高度复杂的纤维化和免疫微环境，疗法在晚期难治性患者中的实际效果，仍需更多研究探索。但不可否认的是，这项研究为实体瘤CAR-T疗法找到了一个全新的、广谱的、同时解决两大核心痛点的靶点，为无数实体瘤患者带来了全新的治疗希望。

参考资料：

[1]Zeda Zhang et al, A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.002.

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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