Cell Rep Med | 抗PCSK9武装化溶瘤病毒：激活CD8⁺ T细胞长效抗肿瘤免疫

免疫治疗显著改变了肿瘤治疗格局 ， 但在多数实体瘤中 ， 尤其是免疫原性较低的 “ 冷肿瘤 ” 中 ， 疗效仍然有限。溶瘤病毒因其能够选择性裂解肿瘤细胞、释放肿瘤抗原并激活局部免疫应答 ， 被认为是 极具 潜力的抗肿瘤策略。然而 ， 一个长期存在但尚未被充分回答的问题是： 为什么溶瘤病毒虽然能够激活免疫 ， 却往往难以诱导持久的抗肿瘤 T 细胞应答？

近日 ， 广东省人民医院邢帆、李勇团队在 Cell Reports Medicine 发表题为 Engineered oncolytic virus armed with anti-PCSK9 scFv boosts long-term CD8+ T cell immunity via rewiring MHC-I antigen presentation 的研究论文。该研究发现 ，溶瘤病毒VSVΔ51感染后，会激活肿瘤细胞内SREBP2-PCSK9通路，诱导PCSK9分泌，并通过溶酶体途径促进MHC-I降解，削弱肿瘤细胞抗原呈递能力，从而抑制CD8⁺ T细胞持续识别和杀伤。基于这一发现 ， 研究团队进一步构建了携带抗 PCSK9 单链抗体（ PCSK9- scFv ）的工程化溶瘤病毒 ， 不仅恢复了肿瘤抗原呈递 ， 还增强了病毒在瘤内的复制能力 ， 并显著提升了 CD8⁺ T 细胞的效应和记忆反应。

研究首先从单细胞测序分析中发现 ， VSVΔ51 处理后 ， 肿瘤浸润 T 细胞的 TC R 信号通路和抗原呈递相关通路均明显下调。进一步体外实验表明 ， 病毒感染后的肿瘤细胞上清可降低旁观者肿瘤细胞表面的 MHC-I 表达 ， 并削弱 CD8⁺ T 细胞杀伤功能。机制研究显示 ， 这一现象并非源于 MHC-I 转录下调 ， 而是由于病毒感染激活 SREBP2-PCSK9 轴 ， 促进 MHC-I 经溶酶体途径降解。 使用 PCSK9 中和抗体阿利西尤单抗（ alirocumab ）或敲除 PCSK9 ，均可恢复 MHC-I 表达并挽救 CD8⁺ T 细胞杀伤功能。

在多个结直肠癌小鼠模型中 ， VSVΔ51 联合 alirocumab 均表现出更强的抑瘤效果 ， 尤其 在 MSS 型 CT26 模型中可诱导部分肿瘤完全消退 。 机制上，该联合策略显著提升肿瘤内 CD8⁺ T 细胞浸润与功能活化，并建立起持久的肿瘤特异性免疫记忆。肿瘤再挑战实验证实， 接受联合治疗后达到无瘤状态的小鼠可完全排斥同源肿瘤再次接种 ， 提示该策略不仅增强了即时杀伤 ， 也促进了长期免疫保护。

为规避系统性抑制 PCSK9 可能带来的全身不良反应 ， 研究团队 将 PSCK9-scFv 整合 到 VSVΔ51 病毒基因组 中 ， 构建出工程化溶瘤病毒 rVSV -Ali 与 rVSV -Evo 。 相较于亲本病毒 ，， 两种工程化病毒能够在肿瘤局部表达并释放抗 PCSK9 - scFv ， 恢复 MHC-I 抗原呈递 并增强 CD8⁺ T 细胞功能 。 更重要的是， 工程化病毒表现出更优的复制动力学与肿瘤靶向性 ， 这一现象或与抑制胞内 PCSK 9 能 减弱 I 型干扰素应答进而利于病毒在肿瘤组织中持续 复制 相关。

治疗效果上 , rVSV -Ali 和 rVSV -Evo 在小鼠皮下瘤及 结直肠癌 肺转移模型中 均优于亲本 VSVΔ51 ， 并可诱导更多 CD127 hi / TCF7 hi 记忆前体样 CD8⁺ T 细胞 ， 促进长程免疫记忆形成。 当与抗 PD-1 抗体 联用 治疗 时， rVSV -Ali 工程化病毒 也 展现出更强的增效作用 。 在人 PBMC 重建的人源化小鼠模型中 ， rVSV -Ali 联合抗 PD-1 抗体可以诱导 80% 的小鼠出现肿瘤 完全 消退 ， 显示出良好的转化潜力。

总体来看 ， 该研究揭示了溶瘤病毒治疗中的一个关键负反馈机制： 病毒感染可通过 PCSK9 介导 MHC-I 降解 ， 削弱抗原呈递并限制 CD8⁺ T 细胞长效免疫。 通过将抗 PCSK9 - scFv 整合 到溶瘤病毒 基因组 中 ， 同步实现恢复抗原呈递、增强病毒复制与构建长效免疫记忆的三重效果， 为新一代工程化溶瘤病毒设计提供了新思路 ， 也为 MSS 型结直肠癌等免疫治疗不敏感肿瘤提供了新的干预策略。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102724

制版人：十一

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