Leukemia丨“现货型”CAR细胞疗法新突破：表观遗传药物+CAR-NKT联手攻克急性髓系白血病

在 CAR-T 细胞治疗不断拓展边界的今天，如何将其成功应用于复杂且高度异质的肿瘤，仍然是免疫治疗领域面临的核心挑战之一。尤其是在急性髓系白血病（ AML ）中，尽管去甲基化药物（ hypomethylating agents, HMAs ）已成为临床标准治疗手段之一，但其疗效仍然有限，难以实现持久缓解，更无法有效清除白血病干细胞。因此，如何进一步增强免疫系统对 AML 的识别与清除能力，成为当前亟待解决的关键科学问题。

近日，来自 UCLA 的研究团队在Leukemia发表了 题为：Synergizing hypomethylating agents with off-the-shelf CD70-targeted chimeric antigen receptor-engineered natural killer T cells for the treatment of acute myeloid leukemia的 的工作，提出了一种全新的治疗策略：通过去甲基化药物对肿瘤进行“预处理”，提升其免疫可识别性，再结合“现货型”CD70靶向CAR-NKT细胞，实现对白血病的高效清除。这一策略不仅在机制上具有创新性，也在技术路径上为细胞治疗的临床转化提供了新的可能。

研究首先系统评估了 HMAs 对 AML 细胞免疫表型的影响。结果显示，长期低剂量 HMA 处理可显著上调多种免疫相关分子，包括 CAR 靶点 CD70 、 NKT 细胞识别分子 CD1d 以及 NKG2D 配体等。这一变化本质上使肿瘤细胞从 “ 免疫隐身 ” 状态转变为 “ 免疫可见 ” 状态，从而更容易被免疫系统识别和清除。换句话说， HMA 不仅是细胞毒药物，更是一种能够重塑肿瘤免疫生态的调控工具。

在此基础上，研究团队引入了 CAR-NKT 这一具有多重杀伤机制的免疫细胞平台。与传统 CAR-T 细胞主要依赖 CAR 识别不同， CAR-NKT 细胞同时具备三种杀伤路径：通过 CAR 识别 CD70 ，通过内源性 TCR 识别 CD1d ，以及通过 NK 受体识别应激相关配体。这种多通路协同作用，使其在面对肿瘤抗原异质性时具有更强的适应能力和杀伤效率。

更为关键的是，该研究开发了一种来源于脐带血 CD34 ⁺ 造血干细胞的异体 CAR-NKT 细胞（ Allo CAR70-NKT ），实现了真正意义上的 “ 现货型 ” （ off-the-shelf ）细胞治疗。这类细胞可在体外大规模制备并提前储备，无需为每位患者单独制备，从而显著缩短治疗周期并降低成本。同时，在动物模型中，该细胞产品未引发明显的移植物抗宿主反应（ GVHD ）或细胞因子释放综合征（ CRS ），显示出良好的安全性特征。

功能实验结果进一步验证了这一组合策略的有效性。经 HMA 处理后的 AML 细胞对 CAR-NKT 的敏感性显著提升，二者在体外表现出明显的协同抗肿瘤效应。在多种 AML 小鼠模型中， Allo CAR70-NKT 细胞能够实现强效且持久的肿瘤控制，同时未观察到显著毒性反应。与来源于外周血的 CAR-NKT 相比，干细胞来源的 CAR-NKT 在扩增能力、功能稳定性及抗肿瘤活性方面均表现出更优性能，展现出良好的临床转化潜力。

从更宏观的角度来看，这项研究的意义不仅在于提出了一种新的治疗组合，更在于其所体现的策略转变。传统免疫治疗往往聚焦于增强免疫细胞本身的功能，而该研究则强调通过表观遗传调控 “ 改造肿瘤 ” ，使其更容易被免疫系统识别和攻击。这种 “ 先让肿瘤暴露，再进行精准打击 ” 的思路，为未来免疫治疗的设计提供了新的方向。

总体而言，这项工作在机制创新、技术实现和临床潜力三个层面均具有重要价值。通过将表观遗传药物与工程化免疫细胞相结合，研究者不仅提高了治疗效率，也为构建更高效、更安全且可规模化的细胞治疗体系提供了重要参考。在 CAR-T 逐步进入精细化设计阶段的当下，这种 “ 系统性优化 ” 思路，或许正是推动下一代免疫治疗发展的关键所在。

这项工作通讯作者为加州大学洛杉矶分校杨莉莉教授，第一作者为高级研究员李闫瑞德博士。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41375-026-02930-5

制版人：十一

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