Cell！中科院高璞/北京理工高昂团队发现细菌“自杀式”抗病毒新机制

在微生物世界中，细菌与噬菌体之间的军备竞赛从未停止。为了抵御病毒感染，细菌演化出了一套名为“基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统”（CBASS）的免疫机制。该系统被认为是哺乳动物cGAS-STING天然免疫通路的进化祖先，其核心逻辑与后者高度相似：由上游酶感应病毒感染并合成环状核苷酸第二信使，随后激活下游效应蛋白，最终通过引发宿主细胞死亡或生长停滞来“流产感染”，阻止噬菌体扩散。尽管CBASS系统在细菌中广泛存在，尤其是其中占比最高、含有跨膜结构的效应蛋白，其如何将信使识别转化为膜破坏效应，一直是未解之谜。

2026年4月18日，中国科学院生物物理研究所高璞研究员团队与北京理工大学高昂教授团队合作在《细胞》（Cell）杂志在线发表了题为《2′3′-cGAMP诱导的膜剪切促进广谱抗噬菌体免疫》（2′3′-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity）的研究论文。该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段，首次揭示了代表性跨膜效应蛋白3TM-SAVED在识别信使分子2′3′-cGAMP后，通过一种前所未有的“垂直膜剪切”机制破坏细菌膜结构，从而高效发挥抗病毒功能。

研究团队首先对枯草芽孢杆菌来源的CBASS系统进行了系统性解析。他们发现，上游CD-NTase酶在DNA和锰离子存在下，能够高效合成与哺乳动物cGAS完全相同的2′3′-cGAMP分子。该信使分子随后特异性地结合下游3TM-SAVED效应蛋白。利用冷冻电镜技术，团队捕捉到了该蛋白从无活性的单体状态，经短暂存在的二聚体中间态，最终组装成超分子纤维丝的完整动态过程。在这一过程中，2′3′-cGAMP如同“分子胶水”，稳固地结合在相邻SAVED结构域之间，驱动蛋白发生剧烈的构象重排。

最关键的发现出现在纤维丝的高级结构中。与传统的成孔蛋白或离子通道不同，3TM-SAVED纤维丝并未形成封闭的孔道。相反，它通过其跨膜螺旋和双亲性发卡基序的协同排列，将脂双层垂直撕裂成两个错位的层面，并在这两个层面之间形成了一排直径约11-14埃的线性孔隙。这种“垂直膜剪切”机制同时暴露了疏水和亲水表面，稳定了错位的膜结构，并产生了连接膜两侧的连续通道。脂质体泄漏实验证实，该过程导致包裹的荧光染料大量释放，表明膜通透性被急剧破坏。在细菌体内，该效应最终引发细胞死亡，有效阻止了噬菌体的复制与传播。该研究不仅破解了CBASS系统中跨膜效应蛋白的激活谜题，更揭示了一种自然界中全新的生物膜破坏策略，为理解抗病毒免疫的多样性提供了重要突破。

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