克隆=永生？一只绵羊到底可以被克隆多少次？

不知道大家有没有想过一个问题：如果有克隆技术的加持，是不是人类就可以子子孙孙无穷无尽地繁衍下去呢？

书本上的知识告诉我们，哺乳动物自然状态下并不靠无性生殖维持种群。直到克隆羊多莉的横空出世，科学家们才知道，即便是哺乳动物，它的细胞也具有重新长成一个个体的潜能。

除了科学上的突破外，克隆技术还有实际的应用价值。比如在农业中，养殖者就希望能直接克隆一些具有优良特性的动物，规避育种的成本。此外，科学家们也期望能使用克隆技术，拯救一些濒危物种。

7月11日在西藏（当雄）金丝野牦牛繁育基地拍摄的克隆牦牛。新华社记者 晋美多吉 摄

然而在诸多克隆尝试后，科学家们也逐渐意识到，许多克隆出的动物，往往存在这样那样的些许异样。这也衍生出一个相应的问题：动物可以进行无限克隆吗？

日前，《自然-通讯》杂志发表的一篇论文告诉了我们答案——不行。

一场跨越二十年的研究

1997 年，夏威夷大学的柳町隆造与若山照彦两名科学家克隆出了一只小鼠。当时，这是一个里程碑式的结果。没有人想到，这只是一个开端。

回到日本后，若山照彦和他的妻子若山清香决定探索克隆动物的极限。自 2005 年开始，他们不断重复着这样的工作：克隆一只小鼠，等它长大，再拿它的细胞去克隆新一代的小鼠。起初几代，小鼠的克隆成功率只有 4%-8%，难言顺利。但后来，克隆的成功率节节攀升。到了第 25 代，成功率已经接近 15%。

更重要的是，与第一代小鼠相比，第 25 代小鼠的基因测序结果几乎如出一辙。这也让他们乐观地相信，无限克隆一只动物，或许是可行的。2013 年，他们也将结果发表在了《细胞》子刊上。

然而正当一切顺风顺水时，令人意想不到的事情发生了。尽管若山团队严格控制着克隆方法的一致性，但从第 27 代起，小鼠克隆的成功率一路下降，最终又回到了 6%左右。之后的几代，虽然克隆成功率有所反弹，但整体下降趋势无可避免。到了第 57 代，成功率只有 0.6%。而之后的 58 代，已经无法获得能持续存活的个体。换句话说，他们已经无法再延续最初这只小鼠的克隆了。

不可避免的异常

为了理解小鼠克隆成功率锐减的原因，研究人员们做了一系列分析，从诱导细胞分化的化学物品是否还有效，到克隆胚胎的发育情况，再到表观遗传学的修饰，他们都没有发现足以解释后期崩溃的额外表观遗传或发育异常累积。

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随即，他们将注意力集中在了细胞本身所积累的突变上，并用一个精妙的实验证明了这一点。具体来说，他们分离出了小鼠的卵母细胞，并通过人工诱导的方式，让它从单倍体变成二倍体。这样做的好处，是如果基因存在任何致命的缺陷，都可以通过纯合的方式，让其显现出来。

这听起来有些抽象，但理解起来并不难。在正常情况下，一个细胞具有来自父母双方的基因。如果其中一条关键基因失去作用，至少还有另一条关键基因可以顶上。而研究人员所采用的方式，就是让细胞里的两套基因完全来自于一方，不给它们留“双保险”的机会。

果不其然，研究发现第 25 代克隆小鼠的卵母细胞经过处理后，发育成功率仅有 12.7%。到了第 53 代，这个数字更是可怜的 0%。相比之下，对照组小鼠的发育成功率高达 91.3%。这些结果清楚表明，连续克隆后，小鼠卵母细胞中的致死性突变数量会随着世代增加而不断累积。

触目惊心的结果

为了更好地理解这些致死性突变，研究人员们又通过测序，重构了这些小鼠的全基因组。

实验结果也证实了他们的猜测。在长达二十年的连续克隆中，和第一代相比，第 57 代的小鼠基因组内出现了约 3700 个单核苷酸变异，即生命天书中出现了错别字。此外，第 57 代小鼠还出现了 80 个插入/缺失突变，就好像生命天书的排版出了问题，有时多了一些段落，有时又缺少了一些信息。

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平均而言，每一代克隆小鼠，都会新增约 70 个“错别字”，也会发生 1.4 起排版错误事件。

更夸张的是，第 57 代小鼠出现了 80 多个基因组的结构变异，包括染色体的缺失和易位等。这就相当于直接从生命天书中撕去了几页，克隆出的小鼠不出问题才奇怪呢。

《自然》杂志针对这项研究的新闻评论指出，总体来看，这些克隆小鼠的突变率大约是正常小鼠的三倍。尤其是在后期世代中，大规模的 DNA 变化开始不断累积，甚至包括染色体片段的删除、翻转、转移、乃至丢失。最终，这种基因层面的混乱，使研究团队无法克隆出新的个体。

总结

经过 20 年的尝试、58 代繁衍以及超过 3 万次克隆实验，若山团队终于触及了单只小鼠连续克隆次数的极限：在克隆几十代后，细胞核里积累的基因突变就会积重难返，让生命无以为继。

作者在论文中指出，自多莉羊诞生以来，克隆技术曾被寄予厚望，应用前景涵盖农业改良、再生医学以及地球珍稀遗传资源的保护。然而，这些研究结果表明，要实现哺乳动物克隆的实际应用，需要更深入地理解这些生物学限制，并开展进一步研究。

同时，本研究也再次印证了一个进化上的必然性：有性生殖对于哺乳动物的长期生存是不可或缺的。

参考文献

[1]Can a mouse be cloned indefinitely? Decades-long experiment has answers，https://www.nature.com/articles/d41586-026-00945-7

[2]Limitations of serial cloning in mammals，https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7

[3]Development of normal mice from oocytes injected with freeze-dried spermatozoa，https://www.nature.com/articles/nbt0798-639

策划制作

作者丨叶拾 科普创作者

审核丨李旭 中国科学技术大学副教授 中国生物化学与分子生物学会会员