Nature子刊：刘如谦团队通过体内碱基编辑，挽救致命罕见遗传病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

泽尔韦格谱系障碍（Zellweger spectrum disorder，ZSD）是一种罕见的、严重的、常染色体隐性遗传疾病，属于过氧化物酶体病。该疾病由编码过氧化物酶体稳态所需的过氧化物酶的 13 个 PEX 基因中的任何一个的双等位基因功能缺失突变所引起，过氧化物酶体作为细胞内部的“垃圾处理厂”和“化工厂”，对于细胞代谢和信号转导至关重要，在肝脏、神经系统和感觉系统的发育和功能中发挥着关键作用。

在所有的 ZSD 患者中，约有 30% 携带了 PEX1-p.G843D（c.2528G>A）等位基因，是 ZSD 中最常见的致病突变，患者表现出慢性肝病，可逐步发展为肝硬化、肝细胞癌以及神经健康状况恶化（包括发育迟缓、智力障碍、进行性视力和听力丧失等）。

2026 年 4 月 14 日，刘如谦教授团队在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder 的研究论文。

该研究表明，通过腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒（LNP）递送的体内碱基编辑疗法，均可成功修复泽尔韦格谱系障碍（ZSD）小鼠模型中的肝脏病理生理学和过氧化物酶体功能障碍。这些结果表明，在不同年龄段实施肝脏碱基编辑可能使泽尔韦格谱系障碍（ZSD）患者获益，并为开发针对多种过氧化物酶体疾病的根本原因的精准基因疗法奠定了基础。

在这项最新研究中，研究团队报告了一种腺嘌呤碱基编辑（Adenine Base Editing）策略的开发与应用，该策略成功矫正了已建立的纯合 Pex1-p.G844D 泽尔韦格谱系障碍（ZSD）小鼠模型，该小鼠模型展现出与人类患者相似的肝脏病理特征和代谢功能障碍。

通过向新生及 4 周龄小鼠模型静脉注腺相关病毒 9 型（AAV9）递送的腺嘌呤碱基编辑器 ABE8e-V106W，在肝脏整体实现了高达 60% 的致病等位基因矫正。

结果显示，碱基编辑通过恢复过氧化物酶体功能，有效消除了极长链脂肪酸、支链脂肪酸以及有毒 C27 胆汁酸中间体的大量累积。在血液、肝脏及脑组织中，具有蓄积毒性的支链脂肪酸植烷酸的升高水平得以恢复正常。此外，对纯合 Pex1-p.G844D 小鼠模型的治疗，使肝脏转录组和组织病理学呈现渐进性、剂量依赖性的正常化，并伴随体重的增加。

研究团队进一步探索了非病毒载体的递送效果，使用脂质纳米颗粒（LNP）向 4 周龄小鼠模型递送 ABE8e-V106W 的 mRNA，同样在 27% 的肝脏细胞中实现了 Pex1-p.G844D 等位基因的矫正。

此外，在人类患者来源的成纤维细胞中，碱基编辑成功矫正了超过 80% 的 PEX1-p.G843D 等位基因，并恢复了过氧化物酶体稳态。

在安全性方面，全基因组水平的实验与计算脱靶分析显示，在小鼠和人类基因组中仅发现极微量的脱靶碱基编辑。

总的来说，这些结果表明，在不同年龄段实施肝脏碱基编辑可能使泽尔韦格谱系障碍（ZSD）患者获益，并为开发针对多种过氧化物酶体疾病的根本原因的精准基因疗法奠定了基础。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01651-5