J Hepatol丨尹大龙/刘连新团队揭示IFRD1促进肝脏再生的新机制，为再生障碍患者提供潜在干预靶点

肝脏具有强大的再生能力，在部分肝切除或急性损伤后可迅速恢复体积和功能。然而，在代谢相关脂肪性肝病（ MASH ）、肝纤维化及终末期肝病等背景下，肝脏再生能力常明显受损，严重影响患者预 后【1, 2】。 随着慢性肝病负担持续增加以及供肝短缺问题日益突出，如何增强内源性肝再生能力，已成为肝病研究和临床转化的重要方向。

已有研究表明，肝脏再生并非仅依赖肝细胞自身增殖，而是肝细胞与非实质细胞，尤其是巨噬细胞之间动态互作的结果。再生过程中， CCR2⁺ 单核细胞被募集至肝脏，并进一步分化为促修复型巨噬细胞，参与组织重塑、炎症调控和血管修复【2】。然而， 肝细胞如何通过代谢信号调控这一免疫募集过程，其具体机制仍不清楚。

近期，中国科学技术大学附属第一医院 尹大龙 / 刘连新 团队在 Journal of Hepatology 发表题为 IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration 的研究论文。该研究发现，IFRD1是肝脏再生过程中的关键代谢—免疫调控因子：肝细胞来源的IFRD1通过稳定线粒体蛋白SLC25A5维持ATP生成，进而通过ATP依赖的染色质重塑促进趋化因子表达，驱动CCR2⁺单核细胞募集及GPNMB⁺修复性巨噬细胞扩增，最终重塑有利于再生的免疫微环境，促进肝脏修复与再生。

研究显示， IFRD1 在肝切除后及急性肝损伤修复早期于肝细胞中迅速上调，而在急性肝衰竭、 MASH 、肝纤维化及终末期肝病患者肝组织中则显著下调，提示其与肝脏再生能力密切相关。为进一步明确其功能，研究人员构建了全身性和肝细胞特异性 Ifrd1 敲除 小鼠。结果发现，无论在部分肝切除 （ PHx ） 、对乙酰氨基酚（ APAP ）过量、四氯化碳损伤，还是肝缺血再灌注损伤模型中， IFRD1 缺失均会导致肝损伤加重、肝细胞增殖减弱和再生修复受阻。相反，肝细胞中过表达 IFRD1 则可明显减轻肝损伤并促进肝脏再生，表明 IFRD1 在肝修复过程中具有关键保护作用。

进一步研究发现， IFRD1 并不直接调控正常肝细胞增殖，而是通过重塑肝脏免疫微环境促进再生。单核转录组测序显示，再生过程中 CCR2⁺ 单核细胞及 GPNMB⁺ 修复性巨噬细胞显著增加，而在 Ifrd1 缺失小鼠中这一过程明显受阻。机制上， IFRD1 通过稳定线粒体蛋白 SLC25A5 ，维持肝细胞脂肪酸 β 氧化和 ATP 生成；升高的 ATP 进一步促进趋化因子相关基因染色质开放，增强 CC/CXC 趋化因子表达，从而驱动 CCR2⁺ 单核细胞募集及 GPNMB⁺ 修复性巨噬细胞扩增，最终促进肝脏再生。

最后，研究者在合并脂肪肝和肝纤维化的小鼠部分肝切除模型中进一步验证了 IFRD1 的治疗潜力。结果显示，在再生能力受损的脂肪肝和纤维化肝脏中，肝细胞中过表达 IFRD1 可明显减轻肝损伤、改善脂质代谢并恢复肝细胞增殖能力，提示 IFRD1 有望成为慢性肝病再生障碍的重要干预靶点。

总的来说，该研究揭示了肝细胞代谢调控免疫微环境促进再生的新机制，也提示靶向 IFRD1 可能成为治疗脂肪肝、肝纤维化及肝衰竭等再生障碍性肝病的新策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.03.012

制版人：十一

参考文献

[1] Ma X, Huang T, Chen X, et al. Molecular mechanisms in liver repair and regeneration: from physiology to therapeutics [J].Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 63.

[2] Campana L, Esser H, Huch M, et al. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications [J].Nat Rev Mol Cell Biol,2021, 22(9): 608-24.

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