Cell Rep丨PTEN缺失通过mTORC2/FOXO/c-Myc轴驱动B7H3上调促进卵巢癌免疫逃逸，为精准免疫治疗提供新方案

卵巢癌（OC）作为女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤，尽管手术联合铂基化疗是标准治疗，但未能显著改善患者预后【1】。免疫检查点阻断（ICB）疗法虽在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中取得革命性突破【2】，在OC中的响应率仅为4%-15%，疗效远未达预期【3-7】。为何OC对现有免疫治疗反应不佳？是否存在特定的分子亚型更适合免疫治疗？

PTEN是经典的抑癌基因，在OC中高频失活【8】：单等位基因缺失率高达36%【9】，蛋白水平降低见于68.9%的上皮性OC【10】。既往研究表明，PTEN缺失可上调PD-L1表达介导免疫治疗耐药【11-13】 ，但PTEN如何重塑OC肿瘤免疫微环境（TIME），及其对免疫治疗疗效的影响，此前尚未完全阐明。

近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾、夏宇、刘眈领衔的研究团队在Cell Reports杂志上发表题为PTEN loss drives B7H3 upregulation via the mTORC2/FOXO/c-Mycaxis to promote tumor immune escape in ovarian cancer的研究论文。该研究通过整合前瞻性临床试验的单细胞测序数据、多重免疫组化分析及系列功能实验，揭示PTEN缺失通过激活mTORC2/FOXO/c-Myc轴上调免疫检查点分子B7H3，重塑免疫抑制性肿瘤微环境；更重要的是，研究证实PTEN缺失的卵巢癌对B7H3阻断治疗高度敏感，为精准筛选免疫治疗优势人群和开发联合治疗策略提供了重要理论依据。

研究人员首先基于NANT临床试验（NCT04507841）收集的38例初治卵巢癌样本进行单细胞RNA测序和多重免疫组化分析。结果显示，PTEN低表达肿瘤呈现显著的免疫抑制特征：CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和浆细胞比例显著降低；前体耗竭T细胞（GZMK+CMC1+）比例下降，提示ICB治疗响应潜力受损。蛋白水平验证显示，PTEN低表达肿瘤中AKT-mTOR通路激活（p-AKTS473升高），伴随干扰素响应T细胞（p-STAT1+CD8+）和活化T细胞（CD137+CD8+）比例降低。这些发现确立了PTEN缺失与OC免疫抑制微环境的密切关联。

为阐明PTEN缺失诱导免疫抑制的分子机制，研究人员分析了11种经典免疫调节分子与PTEN表达的相关性。令人惊讶的是，CD276（编码B7H3）与PTEN呈最强负相关，而非此前报道的PD-L1（CD274编码）。DepMap数据库分析（44株卵巢癌细胞系）和9株细胞系Western blot验证均证实PTEN与B7H3蛋白水平显著负相关，而与PD-L1无显著关联。临床样本mIHC进一步验证：B7H3高表达区域PTEN表达降低，且B7H3高表达与CD8+ T细胞浸润减少及患者预后不良显著相关。这一发现提示，B7H3而非PD-L1可能是PTEN缺失OC的关键免疫逃逸分子。

进一步的机制研究揭示了完整的信号调控轴。PTEN缺失导致PIP3积累，激活AKT-mTORC2信号（而非mTORC1），mTORC2磷酸化FOXO1/3使其滞留胞质而失活，导致FOXO靶基因MXI1表达下调。MXI1作为c-Myc的负调控因子，其减少促进c-Myc:MAX二聚体形成，增强c-Myc转录活性。ChIP-PCR、ChIP-seq和双荧光素酶报告基因实验证实，c-Myc直接结合B7H3启动子区域驱动其转录。该研究鉴定出c-Myc是OC中B7H3的直接转录因子，完善了PTEN-mTORC2-FOXO-MXI1-c-Myc-B7H3调控轴。值得注意的是，组成型激活FOXO3突变体或MXI1过表达均可抑制B7H3，为靶向该轴提供了干预节点。

更为重要的是，研究人员在三种小鼠肿瘤模型中验证了B7H3阻断的治疗价值。Pten敲低的ID8卵巢癌和E0771乳腺癌模型中，抗B7H3抗体显著抑制肿瘤生长，增加CD8+ T细胞和颗粒酶B+细胞浸润。尤为关键的是，在Pten完全缺失的PTEN-CaP8前列腺癌模型中，B7H3阻断同样显示出强效抗肿瘤活性。CD8+ T细胞清除实验证实，该治疗效应完全依赖于CD8+ T细胞。这些结果表明，PTEN缺失可作为抗B7H3治疗的预测性生物标志物，PTEN低表达/缺失患者可能是B7H3阻断治疗的精准获益人群。

综上所述，本研究通过整合临床队列多组学分析、分子机制研究和动物模型验证，系统阐明了PTEN缺失通过mTORC2/FOXO/c-Myc轴上调B7H3促进OC免疫逃逸的新机制，并证实PTEN缺失肿瘤对B7H3阻断高度敏感。该发现不仅为理解PTEN在肿瘤免疫调控中的作用提供了新视角，更为OC及其他PTEN缺失实体瘤的精准免疫治疗开辟了新道路。未来，基于PTEN表达水平筛选B7H3阻断治疗优势人群，或开发靶向mTORC2/FOXO/c-Myc轴的小分子药物联合免疫治疗，有望显著改善当前OC免疫治疗响应率低下的临床困境。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117198

制版人：十一

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