《科学进展》：抗肿瘤药可有效破坏艾滋病毒储存库

红枫湾APP：北卡罗来纳大学GuochunJiang博士团队发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项新研究发现——西他尼司他（citarinostat）能有效破坏潜伏的HIV病毒库，为彻底清除该病毒、实现潜在治愈带来新进展。

注：西他尼司他‌（也称ACY-241或西他司他）是一种‌高选择性组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂‌，具有抗肿瘤活性，目前主要用于科研领域，‌不用于临床医疗‌。

研究背景

众所周知，HIV目前还不能治愈，即便采用有效的抗逆转录病毒治疗（ART），受HIV感染的免疫细胞仍可在病毒库里以休眠状态进行潜伏。如果停止ART，这些病毒库可能被重新激活，导致患者面临AIDS相关症状。

为此，科学家们制定了“激活并杀灭”策略，即重新激活并促使受HIV感染的免疫细胞以可控方式从潜伏病毒库中脱离，使这些细胞更容易被HIV药物和免疫系统识别并清除。

以往研究中，科学家们会用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等药物，改变表观遗传学的重要遗传信息，从而让病毒重新活跃。但这些药物激活效果有限，“激活”这步一直做得不够好。

研究发现

该研究首次发现，表观遗传药物西他尼司他可精准阻断一种此前被忽视的关键过程——组蛋白去巴豆酰化（HDCR），该过程可使HIV成功躲过免疫系统的监测。

通俗来讲，某些表观遗传修饰会让病毒基因“被锁住”（HIV潜伏），而HDCR就是其中一个“锁门过程”。阻断这个“锁门过程”，就能让病毒基因重新被打开，让HIV能被免疫系统识别到。

▶该研究中，研究人员在两类细胞中进行了验证：

·北卡罗来纳大学教堂山分校研究参与者处采集的人体白细胞

·加州大学圣地亚哥分校“TheLastGift”研究从脑组织中提取的小胶质细胞

▶结果显示，西他尼司他能有效：

·提高组蛋白巴豆酰化水平

·破坏免疫细胞中潜伏的HIV

·诱导HIV转录

·成功激活并唤醒感染HIV的免疫细胞

研究意义

Jiang博士表示：

·打破HIV潜伏状态，是实现病毒库清除的第一步。该研究不仅推动了HIV治愈研究的发展，还确定了HDCR是一个可成药，且此前未得到充分重视的靶点。

·HDCR本质上是一个“基因表达调控开关”，选择性HDCR酶抑制剂的研发，不仅为HIV，也为重新编程癌症、神经系统疾病、急性肾损伤及其他由染色质状态异常驱动疾病的基因表达开辟了新可能。

参考信息：
The UNC HIV Cure Center, BCBP, R. L. Juliano Structural Bioinformatics Core, UNC Eshelman School of Pharmacy, Vaccine & Gene Therapy Institute/Oregon National Primate Research Center, University of California-Davis, and the “Last Gift Program” at University of California – San Diego all contributed to the study.