浙江大学最新Cell论文：李晓明/董晓武/张岩合作设计新型镇痛药物，保持镇痛效果的同时降低副作用

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

大麻素受体-1（CB1）已成为下一代非阿片类镇痛药物的一个很有前景的候选对象。然而，针对 CB1 开发治疗药物的工作一直受到显著副作用（包括耐受、成瘾以及认知功能损伤）的阻碍。

2026 年 4 月 13 日，浙江大学医学院李晓明教授团队联合浙江大学药学院董晓武团队和医学院张岩团队（廖宇莹、车金鑫、高云涛、薛建恒、李林洁、吴林林为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects 的研究论文。

该研究通过基于构效关系的理性设计，成功破解了大麻的副作用难题，设计出一类全新的大麻素受体激动剂，在保持镇痛作用的同时显著降低成瘾与耐受等副作用。这项历时十余年的研究，标志着非阿片类镇痛药物研发迈出的关键一步。

CB1 受体激活后，会启动两条不同的信号通路：一条是 Gi/o 通路，主要介导镇痛和抗焦虑等效应；另一条是 β-arrestin 通路，与耐受和成瘾等副作用密切相关。

在这项最新研究中，研究团队通过侧重于偏向性信号转导的构效关系分析，理性设计了两种偏向激活 Gi 的 CB1 激动剂——LZD503和LZD505。

该设计策略采用了对激动剂支架进行结构空间调整的方法，以破坏特定的分子相互作用，并尽量减少与配体结合口袋内关键尖端残基的立体冲突，从而促进对 Gi 通路的优先信号转导。针对这些设计的激动剂与 CB1-G 蛋白复合物的冷冻电镜结构表明，它们预期的构象姿态有利于 Gi 偏向性信号转导。这两种设计的化合物在小鼠上都表现出令人鼓舞的结果——能够缓解疼痛并减轻不良反应，实现了“去毒留效”。

该研究的亮点：

• CB1 中的一系列芳香氨基酸残基是信号偏向的关键决定因素；

• 理性设计了两种 Gi 偏向的 CB1 激动剂——LZD503 和 LZD505；

• 这两种激动剂在多种疼痛模型中表现出强大的镇痛效果；

• 这两种激动剂在小鼠体内表现出明显减少的不良反应。

总的来说，阐明的 CB1 复合物结构，以及由此产生的见解为开发具有更优不良反应特征的创新性 CB1 靶向镇痛药物提供了全面的结构指导框架。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4