细胞因子多聚化：“多多”未必“益善”

引言

细胞因子是介导和控制众多生物功能的小蛋白，范围从胎儿发育到免疫稳态、组织修复和衰老。根据其功能、受体参与、序列同源性或进化发展，细胞因子可分为不同的家族。对细胞因子活性的严格控制至关重要，异常的细胞因子调节是许多疾病的病理生理学基础。一方面，自身炎症和自身免疫疾病的特点是过度、不受控制的细胞因子活性，并越来越多地成为抗细胞因子疗法的目标。另一方面，细胞因子丰度或功能的缺乏也可能导致疾病。

在生理条件下，几种内在机制调节细胞因子功能。此类机制包括转录、转录后和翻译后修饰以及细胞因子成熟的要求。二聚体或多聚体的形成代表另一种调节细胞因子活性的机制。细胞因子同源二聚体、异源二聚体和多聚体的形成已进化成为一种调节细胞因子生物学的通用机制，其中多聚化可以启用或减弱其活性，多样化信号结果并驱动信号偏倚。

一、细胞因子生物学中的重要概念

在深入探讨细胞因子结构-功能关系之前，我们将首先介绍一些对理解细胞因子生物学至关重要的概念。

多效性

大多数细胞因子具有多功能（即多效性），并参与广泛的免疫和非免疫过程，包括炎症、先天性和适应性免疫、代谢、形态发生、各种形式的细胞死亡、纤维化以及多个系统的发育和稳态。特定细胞因子的作用可能因各种因素而有很大差异，包括其局部浓度、受体可用性、靶细胞的激活状态以及其他细胞因子的局部丰度。例如，包括IL-4、IL-5和IL-13在内的2型细胞因子可以促进肺部的2型炎症，但在其他器官中可能会减弱1型炎症或3型炎症。值得注意的是，多效性可能对细胞因子疗法构成挑战，并可能导致意外效应。例如，治疗性IFNγ可以激活抗肿瘤反应并促进肿瘤免疫监视，但在特定环境下IFNγ也可能激活免疫抑制途径，从而促进肿瘤进展。

多效性通常源于共享受体使用。例子包括IL-2、IL-6和IL-10家族的成员，其中共同的受体亚基保留了独特的细胞因子活性，但也使得重叠信号通路的激活成为可能。

冗余性

相同或高度相似的作用可由多种细胞因子参与。一个例子是IL-4、IL-5和IL-13促进2型免疫反应。冗余性是某些针对单一细胞因子的治疗策略疗效低的一个重要原因，因为具有相似作用的细胞因子可以补偿靶向细胞因子活性的降低。例如，同时阻断IL-4、IL-5和IL-13改善了实验性支气管肺发育不良（一种以2型免疫极化为特征的新生儿心肺疾病），而针对单个细胞因子的阻断由于信号冗余而无效。

免疫极化决定促炎或抗炎活性

与细胞因子多效性和依赖于环境的功能相一致，几乎没有任何细胞因子或免疫极化状态是纯粹促炎或抗炎性质的。例如，适应性免疫极化的三种主要类型（1型、2型和3型免疫）通常相互拮抗。因此，在1型驱动的炎症环境中，2型细胞因子如IL-4、IL-5或IL-13可能会抑制炎症。然而，在肺部，炎症通常由2型极化细胞因子支撑，相同细胞因子诱导的信号通路通常是促炎的，而1型和3型细胞因子（如IFNγ和IL-17A）可能会改善肺部炎症。

细胞因子多聚化

多聚化促进、增加或在极少数情况下抑制细胞因子活性。最简单的多聚体组装形式——细胞因子同源二聚体形成——是驱动受体同源二聚化并启动信号级联反应的有效方法。细胞因子同源二聚体可以将两个相同的受体链锁定在固定距离，从而实现下游激活。细胞因子异源二聚化是另一种复杂的细胞因子组装机制，它提供了比同源二聚体形成更广泛的受体靶向范围和灵活性。异源二聚化允许细胞因子在细胞表面连接两个不同的受体以启动信号。此外，异源二聚体亚基能够混杂相互作用并成为不同细胞因子的一部分，这提供了巨大的灵活性。

二、细胞因子同源二聚化和同源多聚化

通用β链受体家族

通用β链（βc）受体家族的配体通过βc-受体链和细胞因子特异性α-受体信号传导。βc-细胞因子在造血细胞增殖和炎症激活中具有多效性功能。例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）驱动中性粒细胞和单核细胞增殖，IL-3有助于造血祖细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的发育，而IL-5主要刺激嗜酸性粒细胞增殖。

IL-5的同源二聚化已有报道，IL-5通过异源二聚体受体IL-5Rα-βCR信号传导。每个IL-5链由四个α-螺旋组成，形成一个结构互换的二聚体，其中每个单体的N端α-螺旋被互换。这种高度稳定的同源二聚体是生物活性构象，但二聚体形成并非IL-5活性所必需。

IL-6家族细胞因子

大多数IL-6家族成员通过受体亚基gp130和细胞因子特异性受体链信号传导。这些细胞因子参与许多生物过程，除了免疫系统相关功能外，还包括肝脏急性期反应、代谢调节和神经营养过程。

经典IL-6信号由gp130-IL-6Rα介导。然而，IL-6也可以通过转信号作用于缺乏IL-6Rα的细胞，其中IL-6结合可溶性IL-6R，随后结合普遍表达的膜结合gp130。转信号使几乎所有细胞成为潜在的IL-6靶标，并增加了IL-6的循环半衰期和生物利用度。经典IL-6信号控制急性期反应、葡萄糖代谢、疲劳和食欲丧失等过程，而转信号介导T细胞效应功能、基质组织中炎症反应的启动和消退以及白细胞招募。

IL-6形成经典的I型和II型细胞因子四α-螺旋束，在CD-环中有一个额外的α-螺旋，通过包含2:2:2组装的IL-6、IL-6Rα和gp130的六聚体复合物信号传导。每个IL-6拷贝在三个位点结合受体复合物，从而实现受体组装、Janus激酶激活和细胞因子信号传导。虽然六聚体受体复合物中有两个IL-6拷贝，但每个IL-6分子作为离散单体起作用。然而，IL-6同源二聚体在重组过表达时已有报道，由人类成纤维细胞和内皮细胞分泌，并且是人类血液在内毒素或TNF刺激后IL-6的主要形式。IL-6二聚体保留对可溶性IL-6R的结合，但显示出结合gp130的能力降低，可能是因为二聚体IL-6上gp130结合位点被阻塞；因此，二聚体IL-6被认为是一种信号拮抗剂。

IL-10家族

通过共享的IL-10R2受体链信号传导，II型螺旋IL-10家族细胞因子的生物功能非常多样，从IL-10介导的强大免疫抑制到IL-22对主要上皮来源细胞的组织保护功能。

IL-10：IL-10被认为是典型的抗炎细胞因子。它通过触发JAK–STAT（主要是JAK1–STAT3）通路并激活如SOCS3和IL1RN（编码IL-1R拮抗剂蛋白）等基因来抑制炎症。然而，IL-10信号的促炎后果也有报道。例如，在人类实验性内毒素血症和银屑病患者中，IL-10给药引发了促炎介质如IFNγ的增加。

IL-10以结构互换同源二聚体形式分泌，每条链由六个α-螺旋（螺旋A至F）组成。一条链的螺旋E和F跨越二聚体界面，与第二条链的前四个螺旋（A'D'）形成接触。α-螺旋在二聚体界面上的交织有助于稳定IL-10二聚体的疏水核心，该二聚体通过高亲和力IL-10R1和低亲和力IL-10R2进行信号传导。尽管单体IL-10在自然界中不存在，但工程化的单体IL-10在各种细胞环境中的活性降低，表明最大活性取决于IL-10同源二聚体在质膜上桥接和聚集多个IL-10R1和IL-10R2受体链的能力。因此，重组单体IL-10可用于在病理情况下（例如某些癌症局部）降低IL-10活性。这一概念已在临床前得到验证。

IL-26：IL-26在人类疱疹病毒转化的T细胞中发现。除了其经典细胞因子功能（包括刺激上皮细胞和先天免疫细胞的促炎反应）外，IL-26还具有抗菌特性。例如，IL-26结合死亡细菌和宿主细胞释放的DNA，并通过Toll样受体9（TLR9）诱导IL-26R非依赖性抗菌免疫反应。此外，IL-26可直接杀死胞外细菌（通过在细菌膜上形成孔）和胞内细菌（通过诱导自噬）。在人类中，IL-26促进克罗恩病、败血症和类风湿关节炎等疾病的炎症。

IL-26结构尚未确定。低分辨率小角X射线散射显示IL-26具有强烈的二聚化和寡聚化倾向，呈现“珠串式”拓扑结构，这似乎与结构互换的IL-10不同。寡聚化与正电荷表面的结合可能对IL-26结合DNA、在胞外细菌上形成孔以及与肝素和其他糖胺聚糖介导细胞表面相互作用至关重要。

干扰素

干扰素是20世纪50年代发现的第一类细胞因子，因其干扰病毒感染而得名，尽管我们现在知道它们介导多种生物反应。IFNs分为三个亚家族（I型、II型和III型IFNs），并在感染或组织损伤相关的模式识别受体（包括RIG-I、MDA5、PKR、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9和STING）激活后产生。

II型IFN：IFNγ是唯一的II型IFN，是先天性和适应性免疫反应的核心协调者。它通过促炎极化巨噬细胞和树突状细胞成熟来增强抗原呈递和加工，并确保快速识别感染性病原体和记忆生成。IFNγ是细胞介导免疫的关键调节者，将效应T细胞和先天淋巴样细胞偏向1型表型，并介导自然杀伤（NK）细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞的成熟和功能。与大多数炎症细胞因子一样，过度的IFNγ活性可能导致组织损伤、炎症和自身免疫。

每个IFNγ链包含六个α-螺旋，形成一个结构互换二聚体，其中每个单体的最后两个α-螺旋在亚基间互换。每个结构互换IFNγ同源二聚体可以结合两个IFNγR1–IFNγR2拷贝，形成最终的2:2:2六聚体架构。

受体酪氨酸激酶III类配体：M-CSF亚家族

IL-34和M-CSF（也称为CSF1）归入M-CSF亚家族。它们都结合CSF1R并在单核细胞和巨噬细胞中发挥类似的生物功能。

IL-34：IL-34主要通过激活CSF1R（也称为CD115）促进细胞增殖、分化、存活、迁移和趋化，但也激活PTP-ζ、syndecan-1（CD138）和TREM2。通过其对小胶质细胞的作用，IL-34有助于维持神经元功能，并在阿尔茨海默病和朊病毒病动物模型中具有保护作用。通过诱导调节性T（Treg）细胞，IL-34还介导免疫耐受。

M-CSF：与IL-34类似，M-CSF通过CSF1R信号传导；然而，两种细胞因子结合该受体的不同区域，可能解释了其基因诱导谱的差异。IL-34和M-CSF之间存在功能重叠，但M-CSF表达更广泛，且在表达这两种细胞因子的器官（如大脑）中具有独特的时空表达模式，防止了功能冗余。M-CSF有三种异构体：跨膜表面糖蛋白（介导局部效应）和分泌型糖蛋白及蛋白聚糖异构体（介导全身效应）。

成熟IL-34形成反向平行的四α-螺旋束折叠，通过αA-β1环和αB-αC环之间的对称相互作用组装成非共价头对头同源二聚体。M-CSF结构与IL-34同源二聚体非常相似。IL-34和M-CSF同源二聚化是其通过CSF1R信号能力的核心，使每个细胞因子能结合两个CSF1R拷贝并组装成2:2细胞因子-受体架构，从而通过受体二聚化诱导信号。

非受体酪氨酸激酶配体：IL-1家族

在已知的11个IL-1家族成员中，七个主要具有促炎功能（即IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）。然而，IL-1家族也有四个抗炎成员，即两个受体拮抗剂IL-1Ra和IL-36Ra，以及两个抗炎受体激动剂IL-37和IL-38。

IL-37：IL-37被证明广泛抑制先天性和适应性免疫，并在众多动物模型中具有保护作用。IL-37a、IL-37b和IL-37d异构体有生物活性报道，但IL-37b研究最充分。胞外IL-37结合其细胞表面受体IL-1R8（也称为SIGIRR）-IL-1R5（也称为IL-18Rα）启动多个信号级联抑制炎症，这使IL-37成为罕见的抗炎受体激动剂之一。

在低丰度时，IL-37是单体；然而，随着浓度增加，IL-37形成头对头对称同源二聚体组装，具有所有IL-1超家族细胞因子保守的β-三叶折叠。IL-37受体复合物建模显示IL-37同源二聚体与IL-1R5组装时可能发生冲突，这将限制细胞因子功能。因此，产生强制IL-37单体的突变体作为更有效的抗炎细胞因子发挥作用。由于其强大且多方面的抗炎功能，IL-37在治疗炎症疾病方面前景广阔。值得注意的是，锁定在单体状态的IgG1-Fc IL-37变体目前正在进行临床前治疗开发。

肿瘤坏死因子家族

TNF超家族配体主要表达为II型跨膜蛋白，通过结合TNF受体发挥作用，但也可被蛋白水解切割成可溶性变体。胞内TNFR域作为两个不同细胞质接头蛋白群体的对接位点，称为死亡域（DD）分子或TNFR相关因子。缺乏信号域的TNFRs作为诱饵受体，与信号能力TNFRs竞争结合同源配体。

TNF超家族成员具有许多免疫和非免疫相关功能，包括调节次级淋巴组织的存活、增殖、分化、凋亡，以及支持淋巴间隔稳态。TNF家族配体促进未成熟、过渡和成熟B细胞的存活，并协助T细胞和树突状细胞间的交互；此外，它们影响非免疫组织，例如促进上皮的发育和分化以及支持内皮细胞生长。

TNF：原名“TNFα”，1998年官方名称改为TNF，当时称为TNFβ的细胞因子更名为淋巴毒素α，留下“TNFα”作为孤儿术语。作为II型跨膜蛋白，TNF以膜结合形式存在或被TNF转化酶（TACE）切割成可溶性形式。TNF可通过两种不同的I型跨膜受体信号传导：TNFR1（也称为p55/60或CD120a）和TNFR2（也称为p75/80或CD120b）。两种受体都可从膜上释放并作为可溶性诱饵受体。TNFR1可被膜结合或可溶性TNF激活，但TNFR2仅被膜结合TNF完全激活。

TNFR1信号激活NF-κB、MAPKs和相关DD，根据细胞环境，可支持细胞存活或促炎、凋亡或坏死性反应。TNFR2缺乏胞内DD，促进细胞激活。增加和失调的TNF产生可导致许多自身免疫和炎症疾病。高系统性TNF丰度也可导致恶病质和休克。由于其效力和在炎症中的核心作用，TNF是首批用抗TNF抗体治疗性靶向的细胞因子之一。这一策略极其成功，抗TNF药物是最有效和最畅销的免疫疗法之一。

TNF形成同源三聚体，每个17-kDa亚基形成延长的反向平行β-折叠片夹心，具有“果冻卷”拓扑结构。单体亚基围绕三重对称轴聚集，形成钟形三聚体。TNFR1或TNFR2单体结合在两个TNF亚基界面形成的凹槽中，导致3:3 TNF–TNFR组装。与大多数二聚体细胞因子不同，三聚体细胞因子与TNFR1或TNFR2的结合被认为进一步涉及细胞表面受体阵列的聚集，其中相邻信号单元间的协同相互作用为放大细胞对TNF的反应提供了结构基础。

TGFβ

哺乳动物中，TGFβ有三种异构体，TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，TGFβ1最常见。TGFβ以非活性形式释放。激活后，活性TGFβ结合其普遍表达的受体（TGFβR），该受体由两个I型TGFβ受体（激活素受体样激酶，ALKs）和两个II型TGFβRs组成。TGFβ2还依赖于III型TGFβR，β-聚糖，以实现最佳信号。TGFβ在小鼠模型中对胶原诱导性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病具有保护作用。TGFβ也是纤维化的主要驱动者，在肝、肾、心、肌肉和肺纤维化中具有病理作用。通过抑制增殖和促进凋亡，TGFβ在正常和恶性前细胞中具有肿瘤抑制作用。然而，在晚期癌症阶段，TGFβ诱导上皮-间质转化，促进肿瘤细胞侵袭和转移，导致疾病加重。

TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3作为同源二聚体具有功能活性。TGFβ异构体具有胱氨酸结结构，特征为九个胱氨酸残基，其中八个参与二硫键形成以创建胱氨酸结折叠，第九个胱氨酸通过在两个TGFβ单体间形成二硫键协助同源二聚体组装。TGFβ3–TGFβRI–TGFβRII结构显示2:2比例，一个TGFβ3同源二聚体结合两个TGFβRII和两个TGFβRII单体受体亚基。TGFβ1–TGFβRII–TGFβRII也显示出类似的总体组装。TGF异构体同源二聚化使得招募多个靶受体拷贝进入活性受体复合物成为可能。

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三、细胞因子异源二聚化

细胞因子异聚体形成和利用亚基产生多种功能细胞因子提供了关于受体招募和信号级联独特激活的无与伦比的灵活性。

IL-12家族

IL-12家族独特，其成员通常包含一个α链（p19、p28（也称为IL-30）或p35）和一个β链（p40或EBI3）；然而，某些家族成员可作为单体起作用。IL-12、IL-23和IL-39主要是促炎细胞因子，分别促进1型免疫反应、3型免疫反应和中性粒细胞激活。相比之下，IL-27和IL-35分别抑制3型免疫反应和抑制T细胞增殖。

IL-12：促炎IL-12通过IL-12Rβ1–IL-12Rβ2信号，促进TH1细胞发育，诱导大量IFNγ产生和对细菌、寄生虫、真菌和病毒等胞内病原体的免疫。除了这一经典功能，IL-12还在NK细胞和NKT细胞中诱导增殖、增加细胞毒性及IFNγ产生。此外，在B细胞中，IL-12已知可增加免疫球蛋白产生。长期以来，IL-12介导的TH1细胞促进被认为导致多种自身免疫疾病的病理。

IL-12是1:1异源二聚体，由四α-螺旋束亚基p35和p40亚基组成，后者结构类似I型细胞因子受体。在IL-12受体复合物中，p35和p40直接结合IL-12Rβ2的N端免疫球蛋白域。相反，仅p40与IL-12Rβ1的域1–3结合。因此，IL-12异源二聚体桥接每个受体，实现受体激活。值得注意的是，p40可形成同源二聚体，在体外显示刺激细胞毒性T细胞分化。然而，人类和小鼠中的p40同源二聚体可能作为受体拮抗剂，通过阻断IL-12Rβ1–IL-12Rβ2的经典IL-12信号，从而可用于治疗性抑制IL-12驱动的炎症。

IL-23：通过IL-23R和IL-12Rβ1信号传导的IL-23增强记忆T细胞的增殖和IL-17及IFNγ产生，并驱动3型免疫极化。此外，IL-23在巨噬细胞中诱导促炎细胞因子，增加树突状细胞的抗原呈递。IL-23驱动多种自身免疫病病理。IL-23的治疗潜力已被广泛研究，IL-23阻断抗体（如ustekinumab）在炎症性肠病、银屑病和银屑病关节炎患者中证实有效。

IL-23是四α-螺旋束亚基p19和与IL-12共享的p40亚基的1:1二硫键连接异源二聚体。p19直接结合IL-23R域1，类似于IL-12，p40结合IL-12Rβ1域1–3。这种架构桥接IL-23R和IL-12Rβ1，启动受体异源二聚化和信号。值得注意的是，p40与p19（IL-23）或p35（IL-12）的异源二聚化使得IL-12Rβ1能与不同次级受体（IL-23R或IL-12Rβ2）配对，驱动不同信号结果。IL-12和IL-23提供了细胞因子异源二聚化如何增加受体组合数量以微调免疫反应的绝佳例子。

IL-27：IL-27通过异源二聚体复合物IL-27Rα–gp130信号传导。由于gp130普遍表达，IL-27反应性由IL-27Rα可用性决定，主要限于淋巴细胞。IL-27促进IFNγ产生和1型炎症；然而，IL-27也有抗炎特性，包括抑制增殖和2型细胞因子、诱导T细胞中IL-10及抑制TH17细胞极化。此外，IL-27对Treg细胞发育必需。IL-27亚基p28也称为IL-30，因为它可独立于IL-27发挥作用。IL-30阻断gp130信号，从而抑制IL-27和其他使用gp130的细胞因子（包括IL-6家族成员）。

IL-27包含一个α亚基（p28）和一个β亚基（EBI3）。IL-27与IL-27Rα–gp130复合物的四级结构显示紧密堆积的复合物，p28与IL-27Rα域1和2及gp130域1形成紧密接触。EBI3也与gp130域1和IL-27Rα域2紧密接触，协调每个受体链的紧密堆积以启动信号。未结合EBI3时，p28亚基（IL-30）被认为抑制gp130依赖性细胞因子（包括IL-6）。在IL-27受体复合物中，IL-30通过螺旋D中保守色氨酸残基与gp130相互作用，与gp130域1上酪氨酸形成相互作用。

IL-35：IL-35将幼稚和刺激CD4⁺FOXP3⁻ T细胞转化为高效诱导Treg细胞。独立于IL-10或TGFβ，IL-35诱导的Treg细胞抑制效应T细胞增殖（如TH1和TH17细胞）并进一步促进Treg细胞增殖和功能。因此，IL-35在胶原诱导性关节炎和炎症性肠病等多种实验疾病中具有保护作用。

IL-35包含一个α亚基（也称为p35或IL-12β）和一个β亚基（EBI3），其结构作为IL-12和IL-27的一部分已被确定。然而，IL-35异源二聚体p35-EBI3的结构尚未报道。功能研究表明IL-35通过四种不同受体复合物介导免疫抑制功能：一、IL-12Rβ2–gp130；二、IL-12Rβ2–IL-12Rβ2（介导部分信号）；三、gp130–gp130；四、IL-12Rβ2–IL-27Rα。

IL-39：IL-39于2016年在小鼠中首次描述。在MRL/lpr小鼠（患有由B细胞过度激活和超敏驱动的系统性红斑狼疮样表型）中，IL-39促进炎症，IL-39耗竭改善疾病严重程度。

在人角质形成细胞中，TLR3连接诱导由α亚基p19（具有经典四α-螺旋折叠）和β亚基EBI3形成的异源二聚体IL-39。IL-39结构尚未报道，尽管每个亚基作为IL-23和IL-27的一部分已被解析。IL-39可能通过IL-23R-gp130信号；然而，嵌合细胞因子受体工程揭示了两种额外生物活性IL-39受体组合，即gp130-IL-12Rβ1和IL-23R-IL-12Rβ2。

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四、异源多聚化和同源多聚化

IL-17家族

IL-17细胞因子家族进化古老，存在于原始脊椎动物甚至某些无脊椎动物（如软体动物和海胆）中。由结构保守的IL-17受体（即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE）介导的经典IL-17信号导致NF-κB和MAPK介导的促炎细胞因子和抗菌肽产生以及广泛的免疫功能。IL-17A和IL-17F研究充分，但对IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E的知识匮乏。

IL-17A和IL-17F：IL-17A和IL-17F序列同源性为55%，通过异源二聚体IL-17RA–IL-17RC受体传递信号。2005年，IL-17A被描述为一种新型极化T细胞的特征细胞因子，随后称为TH17细胞，后来也是第3组先天淋巴样细胞（ILC3s）的特征。尽管TH17细胞也产生其他细胞因子（如IL-21和IL-22），但它们是IL-17A和IL-17F的主要来源。IL-17A和IL-17F诱导抗菌肽（如β-防御素和S100蛋白），促进上皮屏障功能和针对病原体的保护性免疫。IL-17A和IL-17F还在感染部位诱导涉及TH17细胞、ILC3s和中性粒细胞的炎症反应。IL-17在人类银屑病中具有病理作用，临床试验结果确凿，FDA批准了针对IL-17A和IL-17RA的阻断抗体（如secukinumab）用于银屑病治疗。

IL-17家族细胞因子形成同源二聚体（如IL17A–IL-17A, IL17B–IL-17B），但异源二聚体组合也有报道（如IL-17A–IL-17F）。IL-17单体包含两对反向平行β链，平行排列形成同源二聚体或异源二聚体（如IL-17A–IL-17F）。结构研究证明了IL-17家族二聚化如何实现活性受体复合物组装。例如，在IL-17E受体复合物中，IL-17E同源二聚体位于受体结构核心，使得两个IL-17RB拷贝在两侧结合。两个IL-17RA拷贝进一步位于两侧，以尖端对尖端排列与IL-17RB受体关联。相比于其他细胞因子家族常见的紧密关联，这种2:2:2架构创建了一个大型结构，将IL-17RA和IL-17RB跨膜区域置于惊人的大距离。IL-17A同源二聚化对IL-17R组装也至关重要，介导与IL-17RA和IL-17RC在更大受体组装中的相互作用（2:2:4）。因此，强制单体IL-17A可能被用作受体拮抗剂改善IL-17驱动的疾病。

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五、生物学重要性不确定的多聚化

对于某些细胞因子，多聚化已有报道但未与生物功能明确关联，或在生理条件下未发生。此类多聚化事件——特别是在储存条件（如高细胞因子浓度）下——可能对生物活性、治疗相似性、用作疗法的细胞因子储存和处理产生影响。

IL-2和常见γ链受体家族

大多数常见γ链（γc）受体家族成员使用γc-受体和细胞因子特异性受体链诱导信号。IL-2和TSLP的同源二聚化已有描述。然而，无IL-2同源二聚体结构报道，且两种细胞因子均以单体结合受体。因此，二聚体形成如何促进或抑制IL-2和TSLP受体组装及生物功能尚不清楚。

IL-6家族：睫状神经营养因子

CNTF二聚化已有报道，但二聚体仅在体外浓度大于40 μM时形成，体内未检测到。因此，CNTF二聚化可能仅对储存CNTB基重组疗法相关，且不太可能有其他生物学相关性。

IL-10家族：IL-22

尽管IL-22主要由激活的白细胞产生，但这些细胞不表达IL-22R。相反，IL-22作用于主要上皮和间充质来源细胞，促进微生物驱动炎症环境下的组织再生和保护，但也加剧自身免疫疾病（包括类风湿关节炎和银屑病）。IL-22作为单体信号，单个IL-22亚基与IL-22R1–IL-10R2形成三元复合物。在高浓度或重组表达时，IL-22易形成同源二聚体并进一步聚合成四聚体。然而，不同于IL-10，IL-22不形成稳定结构互换二聚体，在生理浓度下解离成单体。迄今为止，IL-22同源二聚体或同源四聚体功能作用尚未确定。

干扰素：I型和III型IFNs

某些I型IFNs（如IFNα和IFNβ）在结晶形式中报道有锌相关二聚体。然而，这些二聚体可能是晶体伪迹，因无天然二聚体I型IFNs报道。此外，IFNαR复合物结构揭示仅需单体IFNα组装功能性复合物。同样，III型IFN（IFNλ）在浓度高于1 mg ml⁻¹时可在溶液中同源二聚化，但在生物学相关浓度下恢复功能单体状态。因此，I型和III型IFN二聚化不太可能有生理相关性。然而，PEG连接两个IFNα分子的治疗策略提供了比单体IFNα相当或更强的抗病毒和抗增殖活性——可能因为PEG化增强局部IFNα浓度和生物利用度。治疗环境中此类增加的生物利用度是理想的，因允许较少频率给药并改善IFNα基药物药代动力学性质。

IL-1家族：IL-1受体拮抗剂

几乎普遍表达的IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）可结合IL-1R1，从而阻断IL-1α和IL-1β结合并减弱IL-1诱导的炎症。重组IL-1Ra成功用于治疗自身炎症疾病如DIRA、痛风、冷吡啉相关周期综合征、家族性地中海热和成人Still病，并在实验性支气管肺发育不良和肺动脉高压中显示前景。在储存条件下高浓度（≥30 °C, 100 mg ml⁻¹），重组IL-1Ra可形成生物活性降低的不可逆二聚体。尽管IL-1Ra同源二聚化不太可能有生理作用，但在储存重组IL-1Ra用于治疗时必须考虑。

非受体酪氨酸激酶配体：IL-16

IL-16于1982年描述为淋巴细胞趋化因子，通过CD4介导效应。在哺乳动物细胞表达但不在细菌细胞表达，IL-16报道寡聚化形成同源四聚体；然而，IL-16寡聚化是否有生理作用尚不清楚。

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结语

细胞因子是免疫系统、免疫相关过程乃至生活几乎各方面的高度通用调节者。许多在微量浓度下即有活性，细胞因子功能需严格控制，许多疾病（包括炎症疾病、自身免疫甚至癌症）因这种控制机制失败或不足，产生毁灭性后果。为缓解不当细胞因子反应后果，细胞因子疗法早已进入临床应用。

技术进步促进了对细胞因子结构和受体参与的显著发现，揭示许多细胞因子可存在于多样多聚化状态，作为其活性天然调节者。利用这些关于细胞因子多聚化结构见解及由此产生的功能后果，为开发创新疗法提供了诱人机会。通过锁定特定构型，细胞因子可被强制进入强制活性或非活性状态，从而利用所需功能。例如，产生锁定单体Fc融合蛋白形式的IL-37防止其天然二聚化失活，使此类IL-37–Fc融合蛋白成为新型抗炎疗法候选者。其他可能开发为具有改善特性疗法的细胞因子例子包括：强制二聚体IL-6作为IL-6介导炎症抑制剂；具有增强抗病毒和抗增殖活性的二聚体IFNα；更靶向生物活性的单体IFNγ；免疫抑制活性降低的单体IL-10；以及作为受体拮抗剂的单体TGFβ、单体IL-17A或同源二聚体IL-12p40。

对结构-功能关系的新见解日益证明细胞因子工程对开发新型高效细胞因子疗法的巨大前景。尽管该领域尚处起步，显然靶向方法提供了精细化细胞因子治疗的有力手段，最大化疗效并最小化有害副作用，为全球数百万患者带来缓解。

参考文献：

Cytokine multimerization: when more is more and sometimes less. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 8.

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