里程碑式研究！Nature发文成功构建迄今最全面的从妊娠早期到足月的人类母胎界面高分辨率细胞与分子时空图谱

中国单细胞与空间组学系列论坛

近日，国际顶尖学术期刊《Nature》最新发表一项里程碑式研究：通过整合单细胞多组学与亚微米级空间转录组学，成功绘制了从妊娠早期到足月的人类母胎界面高分辨率细胞与分子时空图谱。该图谱系统解析了关键细胞状态、空间生态位和发育轨迹，并首次识别出与子痫前期、自发性早产和流产遗传风险最相关的特定细胞类型。研究还发现了一种新型的蜕膜基质细胞，能通过内源性大麻素信号抑制滋养细胞的侵袭，这为理解妊娠并发症的发病机制和潜在干预靶点提供了全新视角。

人类母胎界面跨妊娠期的单细胞多组学数据概览

技术突破：构建前所未有的时空全景图

母胎界面亚微米级空间全转录组分析概览

母胎界面是妊娠期间母体子宫蜕膜与胎盘绒毛外滋养细胞（EVT）相互交织形成的动态区域，对成功妊娠至关重要，此前的研究多局限于特定的孕周窗口。本研究则整合了大规模配对单细胞核转录组、染色质可及性谱分析，以及亚微米分辨率（0.5微米）的空间全转录组测序和多重蛋白成像技术，对覆盖整个妊娠期的正常妊娠样本进行了深度解析。

研究最终获得了超过19万个细胞的配对多组学数据，以及来自16个样本、总计约110万个细胞的空间转录组图谱。这种“多维”技术组合，使科学家们能够以前所未有的精度，在保留细胞原生空间位置的同时，解析其基因表达、染色质开放状态和蛋白表达信息，真正实现了对母胎界面的“细胞级”时空解剖。

核心发现一：滋养细胞命运的“双稳态开关”模型

螺旋动脉EVT重塑过程中逐步动脉内皮状态转变的CODEX验证

研究重点关注了胎盘滋养细胞的发育命运。绒毛细胞滋养干细胞（VCT）是胎盘滋养细胞的“祖细胞”，它们可以分化为负责母胎物质交换的合体滋养细胞（SCT），或分化为侵入母体蜕膜、重塑子宫螺旋动脉的绒毛外滋养细胞（EVT）。

通过重建基因调控网络，研究人员发现，驱动EVT和SCT分化的关键转录因子不仅激活自身谱系的基因程序，还会主动抑制另一谱系的基因。这形成了一个类似“双稳态开关”的调控模型：一旦细胞决定走向EVT或SCT其中一条道路，就会通过基因层面的相互抑制，锁定该命运并同时压制另一条路径，确保分化方向的明确性和不可逆性。这一发现为理解滋养细胞分化的精确调控机制提供了核心理论框架。

核心发现二：螺旋动脉重塑中的内皮细胞“四步走”

人类滋养层细胞发育与功能的分子和空间表征

EVT对子宫螺旋动脉的成功重塑是预防子痫前期的关键。研究首次在单细胞分辨率下，清晰描绘了动脉内皮细胞在此过程中经历的四个连续状态转变。

研究团队观察到，当EVT开始重塑血管时，管壁上的典型动脉内皮细胞（caEC）首先进入一个预启动状态（R0），其特征是细胞连接和抗原呈递相关基因的下调。随后，细胞进入R1状态，开始丢失动脉内皮细胞的身份标记。最终，细胞转变为R2状态，高表达促凋亡基因，并从血管壁上完全脱离、走向凋亡，从而被EVT取代。

研究人员通过空间距离测量验证了这一动态过程：caEC和R0细胞紧贴血管壁，R1细胞开始位移，而R2细胞则完全脱离了血管壁。这种逐步的、程序化的内皮细胞状态转变，揭示了螺旋动脉重塑的精细细胞生物学过程，其任何一步的紊乱都可能导致重塑失败。

核心发现三：新型蜕膜基质细胞DSC4是滋养细胞侵袭的“局部刹车”

蜕膜基质细胞（DSC）异质性与功能的分子和空间表征

研究最引人注目的发现之一是鉴定出一种全新的蜕膜基质细胞亚型——DSC4。这种细胞特异性地表达大麻素受体CB1，并且主要富集在靠近绒毛附着点的浅层蜕膜中。

空间分析结合团队开发的滋养细胞侵袭力评分模型（iScore）发现，与靠近DSC4细胞的EVT相比，靠近其他类型蜕膜基质细胞的EVT，其计算出的侵袭力评分显著更高。这表明DSC4细胞对其周围的EVT侵袭具有局部抑制作用。进一步的体外功能实验证实，内源性大麻素通过激活DSC4细胞上的CB1受体，不仅能保护DSC4细胞自身免于凋亡，还能改变其分泌的旁分泌信号，从而显著抑制人类原代细胞滋养细胞的侵袭能力。

临床转化：锁定妊娠并发症的遗传风险细胞

主要妊娠并发症的单细胞风险图谱

为了探究该图谱的临床价值，研究团队将单细胞染色质开放区域数据与大规模全基因组关联研究（GWAS）数据相结合，绘制了子痫前期、自发性早产和流产的细胞类型特异性遗传风险图谱。

分析显示，在胎儿细胞中，只有EVT显著富集了子痫前期的遗传风险。在母体细胞中，风险则集中在蜕膜基质细胞DSC3亚型、动脉内皮细胞、血管周细胞、成纤维细胞和T细胞。此外，一个仅在妊娠早期存在的、表达干细胞标记物的子宫内膜上皮细胞群，在子痫前期、自发性早产和流产三种疾病中均显示出显著的遗传风险富集，提示早期子宫内膜缺陷可能是多种妊娠并发症的共同根源，支持了“子宫内膜谱系疾病”的概念。

研究意义与未来展望

这项研究构建的人类母胎界面超高分辨率多组学时空图谱，如同提供了一本详细的“细胞地图册”，不仅系统揭示了正常妊娠的构建蓝图，还精准定位了在疾病中“最脆弱”的细胞类型。它提出的滋养细胞命运“开关”模型、内皮细胞重塑的“四步走”程序、以及DSC4细胞的“局部刹车”机制，均为深入理解子痫前期等妊娠并发症的发病机理开辟了全新道路。未来，基于此图谱进一步在疾病样本中验证这些机制，将有望催生全新的早期诊断标志物和干预策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10316-x

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