白血病的雷，早在胎儿时期就已埋下，但未必会炸

本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。

白血病，常被称作“儿童癌症头号杀手”，而在所有儿童白血病中，B 细胞急性淋巴细胞白血病（B‑ALL）是最常见的类型，其中约 35%-40% 的患儿都有一个显著特征：细胞内存在过量的染色体，即超二倍体（Hyperdiploidy）现象。

长期以来，医学界始终有一连串悬而未决的疑问，这种染色体异常是不是直接导致白血病的“元凶”？为什么有些孩子携带这种异常，却一直健康成长，不会发病？

近日，Cell Reports 发表了一项来自西班牙巴塞罗那研究团队的重磅成果，研究团队首次在人类胎儿造血干细胞中通过实验证实，作为儿童白血病最常见的染色体异常，超二倍体同样严格遵循二次打击模型，补齐了该理论最关键的实验证据。

所谓的二次打击模型是解释儿童癌症、尤其是白血病发生的经典理论。它认为癌症的形成分为两步：第一次打击发生在胎儿期，细胞出现基因或染色体异常，形成潜伏的“前白血病克隆”；第二次打击发生在出生后，感染、炎症、免疫压力、额外基因突变等因素触发异常细胞恶变。只有两次打击同时发生，才会发展成白血病；如果只发生第一次，绝大多数人终身不会发病。

（来源：上述论文）

为了揭开超二倍体在儿童白血病中的真实作用，研究团队完成了一项此前无人实现的突破，在人类胎儿肝脏造血干细胞中，人工诱导出与临床患儿一致的超二倍体异常，完整还原儿童白血病最早的发生过程。

研究人员使用两种药物，分别模拟超二倍体形成的两条真实路径：一种是使用 Reversine，让染色体分配出错，直接形成随机超二倍体；另一种是使用细胞松弛素 D，阻断细胞胞质分裂，先形成四倍体细胞，再逐步演化成超二倍体。

随后，研究团队通过体外细胞培养、免疫缺陷小鼠骨髓移植等实验，长期追踪超二倍体细胞的存活、分化、增殖能力，以及是否会直接引发白血病。

实验结果发现，超二倍体并不会让细胞变得更强、更具侵袭性，反而会显著降低细胞的生存能力。

数据显示，出现超二倍体异常的胎儿造血干细胞，增殖速度明显变慢，早期凋亡率升高，细胞周期被阻滞，整体竞争力大幅下降。在体外培养环境中，正常二倍体细胞生长更快，短短十几天就占据绝对优势，将超二倍体细胞逐渐稀释并淘汰。为了活下去，超二倍体细胞甚至会主动丢失多余的染色体，慢慢向正常二倍体靠拢，以此提升生存概率。

然而，在这种看似“弱势”的表象下，隐藏着一个致命的特征：发育停滞。正常造血干细胞会按部就班地分化成熟，但超二倍体细胞却像被按下了“暂停键”，它们长期保留干细胞标志性蛋白（CD34），拒绝成熟。通讯作者奥斯卡·莫利纳（Oscar Molina）表示，这种“不分化、能克隆”的状态，让细胞始终停留在最易恶变的未成熟阶段，为后续癌变埋下了隐患。

研究团队还在体内进行了验证，即将处理后的胎儿造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内模拟人体骨髓环境。

结果发现，超二倍体细胞在真实微环境中表现出极强的“潜伏性”：所有实验小鼠在观察期内均未出现白血病症状；尽管大部分异常细胞被淘汰，但极少数克隆能成功在骨髓中“安家”；这些幸存下来的潜伏克隆，其染色体增加模式（如 10、18、21 号染色体增加）与临床患儿完全一致。

这一发现直接证实：胎儿期出现的超二倍体异常，不会立刻致病，而是以潜伏克隆的形式，在骨髓中默默存活数年，这也解释了为何很多孩子出生时携带异常，却在数年后才发病。

此外，研究人员将第一代小鼠体内潜伏的超二倍体细胞提取出来，移植到第二代健康小鼠体内，持续观察数月。结果十分明确：这些潜伏的异常细胞，依然无法引发白血病，也无法长期稳定存活。证明超二倍体单独存在，完全不足以引发白血病，必须在出生后遭遇“第二次打击”，才能让潜伏的前白血病克隆彻底恶变。

总而言之，这项研究厘清了白血病发生的逻辑：超二倍体负责制造发育漏洞，而出生后的外部因素负责引爆癌症发生。

尽管研究仍存在局限，如引发第二次打击的具体环境因素仍需探索，但研究团队已指明了未来方向。他们计划开发超高灵敏度的检测技术，在新生儿出生时即可精准识别潜伏的前白血病克隆，建立从胎儿期到儿童期的全周期风险监测体系。

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726002512

运营/排版：何晨龙

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