Mol Psychiatry | 曹聪课题组基于Gαi1/3靶点研发First-in-class快速起效抗抑郁多肽药物

全球约有近 2.8 亿人受抑郁症的困扰， 其中 中国抑郁症 患者 约为 9500 万 ，每年有超过 70 万人因抑郁而选择自杀【1, 2】。 目前抑郁症治疗主要包括抗抑郁药物、心理治疗以及非药物性治疗手段【3】。传统抗抑郁药物普遍存在着起效缓慢、有效率低、不良反应多及用药后复发率高等问题【2, 3】。氯胺酮 具有快速抗抑郁作用，其在难治性抑郁症患者中表现尤为显著【4, 5】。 但 临床试验数据揭示氯胺酮在疗效和安全性方面仍然存在很大的挑战【4, 5】。因此， 亟需 明确抑郁障碍的关键新靶点，深入了解新靶点作用机制，并以此为基础开发首创性新型药物 。

曹聪课题组前期研究发现并确立 G α i1/3 （ G 蛋白抑制型 α 亚基 1 和 3 ）作为抑郁障碍核心新靶点。 G α i1/3 在多个抑郁模型脑组织及人脑组织中表达显著下调。小鼠海马区神经元特异性敲减（ nKD ）或者条件性敲除（ cKO ） G α i1/3 后诱导小鼠抑郁样行为【6, 7】；反之， CMS 模型鼠海马区注射 G α i3 过表达病毒则缓解 CMS 小鼠抑郁样行为【6】。机制研究发现，在 BDNF 刺激下， G α i1/3 和 TrkB 互作并介导下游 Akt-mTOR 等信号转导；而 G α i1/3 敲除、敲减显著抑制 BDNF 诱导的下游信号活化，海马神经元树突数目、长度及单位距离树突棘的数目亦显著下降，从而创新性地揭示了该蛋白通过介导 BDNF 信号转导而跨越传统 GPCR 信号范畴的新功能。进一步研究发现， G α i1/3 蛋白在 Lys277 位点的 SUMO 化修饰是其与 TrkB 受体形成信号转导复合物并激活下游 Akt-mTOR 通路的关键，而该修饰受线粒体蛋白 RAB5IF 调控的 Sumo2 翻译所驱动【8】。上述研究表明 G α i1/3 表达与功能协同下降阻断神经元 BDNF 信号介导抑郁样行为。

课题组 研究进一步 发现 突触后致密蛋白 95 （ PSD95 ）是助 Gαi1/3 结合 TrkB 的关键蛋白， 并 基于 Gαi1/3 新靶点开发了 First-in-class 肽类化合物 CN2097 强化 TrkB-PSD95-Gαi1/3 信号抗小鼠抑郁样行为【9】。 CN2097 结合 PSD95 的 PDZ 结构域后易化 BDNF 诱导的 TrkB-PSD95-Gαi1/3 耦联及下游 Akt-mTOR 的活化 【 9】 。腹腔注射单一剂量 CN2097 （ 10 mg/kg ）能在 12 小时内缓解小鼠的抑郁样行为 【 6】 。为克服 CN2097 亲和力较低的局限， 该课题组 经 多 年研发，基于同一靶点从百余种多肽中筛选出迭代高效多肽 Syn3 。 低剂量的 Syn3 （ 1 mg/kg ）即可显著增强 BDNF 信号，并快速缓解小鼠的抑郁样行为。 而海马区神经元特异性敲减或敲除 Gαi1/3 后逆转了 Syn3 诱导的抗抑郁的作用 【 6】 。

近日，苏州大学曹聪课题组在 Molecular Psychiatry 上发表题为 TrkB promotes the neuronal secretion of soluble Siglec-2 (CD22) to mitigate microglial activation and alleviate depression-like behaviors in male mice 的研究论文【10】。该研究以Gαi1/3新靶点开发了新型化合物dSyn3，后者通过强化BDNF信号，并诱导神经元分泌CD22以抑制小胶质细胞活化，从而协同快速长效缓解小鼠的抑郁样行为。

在 基于 Gαi1/3 新靶点开发的 Syn3 的基础上，利用 D 型氨基酸局部替代策略开发了迭代多肽 dSyn3 。 dSyn3 与 PSD95 的亲和力大幅跃升，展现出更优的血脑屏障穿透力、更高的脑内峰值浓度及更长的半衰期。在体外培养的小鼠海马神经元中，添加 100 nM 的 dSyn3 显著强化 BDNF 诱导的下游 Akt-mTOR 信号 活化。 dSyn3 还增加小鼠海马神经元的树突复杂性、树突棘的数目和突触的数量。单次注射低剂量 的 dSyn3 （ 0.5 mg/kg ）仅需 4 小时即可起效，且药效持续 48 小时以上。 此外 ， dSyn3 抗抑郁活性和氯胺酮相当。 而 海马神经元特异性敲除 Gαi1/3 或特异性敲减 TrkB 则逆转了 dSyn3 的抗抑郁作用。

抑郁 障碍还和 神经炎症微环境密切相关。小胶质细胞活化在抑郁 障碍 的病理中起着重要作用。 机制研究 创新 性 地 发现， dSyn3 在 强化 BDNF 信号的同时， 还 诱导神经元分泌 CD22 ， 从而 抑制小胶质细胞 的 活化 ，进一步抵抗小鼠的抑郁样行为。 该 研究还发现 CD22 是 S- 氯胺酮发挥抗炎作用和长效抗抑郁作用的关键靶点，海马神经元特异性敲减 CD22 ，不影响 S- 氯胺酮的快速抗抑郁作用， 但 阻断了其长效抗抑郁作用。

因此， 基于 课题组前期 鉴定的核心新靶点 Gαi1/3 成功研发了具有自主知识产权的迭代式 First-in-class 肽类药物，实现了从 CN2097 到 Syn3 再到高效迭代多肽 dSyn3 的性能跨越。 dSyn3 不仅表现出极高的靶点亲和力和较强的血脑屏障穿透能力，创新性地实现了 “ 强化 BDNF 营养信号 ” 与 “ 抑制小胶质细胞活化 ” 的双重协同作用； 而且 在低剂量下（ 0.5 mg/kg ） dSyn3 即可于 4 小时内快速起效并维持长效抗抑郁效应 。该研究 为基于新靶点的快速起效抗抑郁药物研发提供 了具有高度原创性与临床转化潜力的先导化合物。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03575-7

制版人：十一

参考文献

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[10] X. Shi, S.Z. Cai, J.L. Chai, C.Y. Xu, B.Y. Zhou, H.Q. Liu, J. Marshall, C. Cao, TrkB promotes the neuronal secretion of soluble Siglec-2 (CD22) to mitigate microglial activation and alleviate depression-like behaviors in male mice,Mol Psychiatry(2026).

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