大环肽为什么这么火？

胖猫发现近期多项重磅BD交易都 将巨额资金砸向同一个领域——大环肽，也有不少新崛起的做大环肽的Biotech获得大笔融资。

作为夹在小分子与生物大分子间的大环肽究竟解决了什么行业痛点？又将如何重塑未来5到10年临床用药格局？

今天，我们来做个小小复盘！

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突破成药性天花板，why大环肽？

长期来新药创新立项始终面临着一个经典的分子博弈：

传统小分子拥有极佳口服生物利用度和细胞膜穿透性，但面对接触面积大、表面平坦的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，往往缺乏足够亲和力与特异性。

抗体等生物大分子则恰好相反，它们能提供极高靶向精度，但受限于庞大的分子量，几乎只能通过注射给药且难以触达细胞内靶点。

而传统的线性多肽，由于末端游离氨基酸极易被胃肠道蛋白酶降解，体内半衰期极短，也受限于注射剂型。

大环肽的出现，本质上是打破了这一物理界限。

大环肽通过头尾成环或侧链交联等化学约束手段，形成了一个高度刚性的闭环结构。

这种构象上的锁定带来了两个决定性的优势：

首先，消除了酶切位点，使得化合物具有 极高的蛋白酶稳定性， 使其在胃肠道和血液中能够长时间存活。

另外，结合现代化学修饰（如N-甲基化掩盖极性），特定的大环肽不仅能顺利穿透肠壁实现口服给药，甚至能进入细胞内部。同时，其较大的表面积（相较于小分子）使其能够以皮摩尔级亲和力，精准锚定原本不可成药的PPI靶点。

简言之，大环肽成功融合了小分子口服便利性与大分子的靶向精准度。

02

降维打击，从注射维持到口服替代

一项新技术的商业价值，最终要由关键临床III期数据和市场支付意愿来验证。

大环肽在慢病管理领域展现出的替代效应已经非常明显。对心血管、自免等需长期甚至终身用药的疾病，口服剂型带来的依从性的提升是革命性的。

1、颠覆降脂市场的MK-0616（默沙东）

作为降脂领域的确定性靶点，此前市场一直被注射生物制剂垄断，包括： Evolocumab（Repatha） Alirocumab（Praluent） Inclisiran（Leqvio）占据，导渗透率一直不高。

而默沙东的首创口服大环肽Enlicitide（MK-0616）前两天在ACC 2026会议上公布的III期CORALreef AddOn试验表明，口服PCSK9抑制剂enlicitide在降低高危患者LDL胆固醇方面显著优于其他非他汀类联合疗法，降幅高达近65%。

研究显示，与其他非他汀类药物相比， MK-0616 不仅能大幅降低多种脂质指标，还使近80%患者在8周内成功达到了低于55 mg/dL的严苛LDL治疗目标，且各组间的不良事件发生率无显著差异。

用每日一次的口服药丸，打平甚至超越了单抗的疗效，这直接切中了数千万他汀不耐受或不达标的ASCVD患者群体的核心诉求。

其市场空间可想而知，满足慢病患者依从性的未被满足的临床需求问题。（谁不说一声牛）

2、重塑自免格局的JNJ-2113（强生）。

前段时间强生获批的ICOTYDE，在三期ICONIC-LEAD试验中，24周时实现了74%的患者皮损几乎清除（IGA 0/1），近半数46%皮损完全清除（IGA 0）。

更值得关注的战略动作是，强生启动了ICONIC-ASCEND研究，直接将这款口服药与年销售额近百亿美元的重磅炸弹乌司奴单抗头对头较量。

这种在企业内部自我革命的底气，充分说明了MNC对口服大环肽确立新一代SOC的绝对信心。

3、 深水区，胞内靶点与PDC赛道

如果说胞外受体（如PCSK9、IL-23R）实现口服替代是大环肽的第一增长曲线，那攻克肿瘤细胞内靶点和作为递送载体，则是潜力巨大的第二曲线。

Chugai早前开发的口服大环肽LUNA-18虽然因泛RAS抑制导致治疗窗口狭窄而终止，但它在概念上证明了口服大环肽能够有效阻断胞内复杂PPI网络。

目前，Chugai已快速迭代至选择性更高的新一代管线（如AUBE00靶向KRAS）。

BMS与（早前胖猫写过）合作的口服PD-L1抑制剂（BMS-986238）也已在早期临床中得到概念验证。

4、核药是大环肽的另一重要出口。

在目前BD交易中，大环肽作为靶向递送载体的价值正在被无限放大。

相较于抗体，大环肽分子量更小，实体瘤穿透性更强，且在血液中清除速度更快。这意味着在挂载核药或毒素时，PDC能实现更高肿瘤富集并显著降低全身毒性。

这一特性正吸引拜耳、诺华等巨头在核药领域投入数十亿美元进行深度绑定。

03

持续关注

总的说，大环肽正在成为攻克不可成药靶点（如PPI和IDP）的破局者，完美填补了传统大小分子药物之间的治疗空白。

未来口服剂型的突破与RDC核药偶联的应用是其两大最具商业化潜力的出口。随着诺华、AZ等跨国巨头重金入局，未来几年注定是大环肽BD交易的爆发期。

在这场即将到来的大爆发中，你更看好大环肽的哪一个应用方向？欢迎评论区留言讨论！

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