STTT｜龚侃/孙露洋/张青团队揭示糖皮质激素抑制组蛋白乳酰化，提出与HIF-2α抑制剂联合治疗肾癌新策略

肾细胞癌（ R enal C ell C arcinoma ， RCC ）是泌尿系统常见恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（ C lear C ell RCC ， ccRCC ）占绝大多数【1】。在遗传型与散发型 ccRCC 中， VHL （ V on Hippel–Lindau ）抑癌基因双等位失活是关键驱动事件之一，可造成 “ 假性缺氧 ” 并持续稳定 HIF-2α （ H ypoxia-inducible F actor-2α ）主导的致癌转录程序，从而推动血管生成、细胞增殖与代谢重塑【2】。围绕该通路开发的 HIF-2α 抑制剂贝组替凡已进入临床应用；在既往接受系统治疗的晚期 / 转移性 RCC 人群中，其客观缓解率总体约在 20%–25% 区间【3】。因此，围绕 HIF-2α 抑制剂的多种联合方案（如与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂联用）正在推进临床研究 （ NCT07187778 、 NCT07049926 ）【4, 5】，亟需进一步明确 能够实现 机制互补的联合 治疗 策略。

ccRCC 同时也是典型的 “ 代谢肿瘤 ” 。 VHL 缺失不仅触发转录重编程，也将细胞代谢推向更依赖糖酵解的状态，并伴随乳酸生成与积累【6】。由此引出一个重要问题： 糖酵解 偏好是否可以转化为 促癌转录程序，并由此暴露可干预的代谢 偶联 表观脆性？

近日 ，北京大学龚侃/孙露洋团队联合德克萨斯大学西南医学中心张青团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表研究论文Glucocorticoids elevate clear cell renal cell carcinoma sensitivity to HIF-2α inhibitors by suppressing H4K12lactylation，揭示组蛋白H4K12乳酰化（ H4K12la ）是VHL缺失ccRCC中一个关键的“代谢—表观遗传”放大器，通过正反馈环路将乳酸积累转化为持续增强的促癌转录信号，驱动肾癌进展；而糖皮质激素（以地塞米松为代表）可抑制该环路，并进一步增强HIF-2α抑制剂疗效，为ccRCC提供了临床可及的潜在联合治疗方案。

亮点 1 ｜临床关联： ccRCC 中 显著升高 的 H4K12la 水平与患者不良预后相关

在多癌种组织芯片（ 14 种肿瘤， 90 对癌 / 癌旁）及 ccRCC 配对队列（ 70 对散发 型及 2 9 对 遗传 型 ）的免疫组化中， H4K12la 水平 在 ccRCC 中升高最为显著；其 高 水平与更高 临床 分期 、病理分级 及更差 预后 相关，提示 H4K12la 可作为 ccRCC 潜在预后标 志 物。

亮点 2 ｜ 乳酸 “ 成瘾 ” ： VHL 缺失驱动 H4K12la – PGK1 – 乳酸 正反馈 环路 ， 强化 糖酵解与促癌转录 程序

ATAC-seq 与 CUT&Tag 等组学 分析结果 显示， VHL 缺失细胞 中 染色质 可及性增加 ， 且 H4K12la 在启动子区域显著富集， 促进 糖酵解关键酶 PGK1 及肾谱系相关转录因子 PAX8 等 ccRCC 关键基因的转录激活。机制上， PGK1 促进 糖酵解 及 乳酸生成；乳酸 进一步 促进 靶基因启动子区的 H4K12la 水平升高及靶基因表达 ，形成自我强化的 “H4K12la–PGK1– 乳酸 ” 正反馈环路， 强化糖酵解与促癌转录程序 。

亮点 3 ｜ 老药新用 ：糖皮质激素抑制 H4K12la 并增敏 HIF-2α 抑制剂

对 2,468 种 FDA 已批准药物的 药物， 高内涵筛选鉴定出多种糖皮质激素可显著降低 VHL 缺失肾癌细胞中的 H4K12la 水平，其中地塞米松效应突出。 地塞米松 激活糖皮质激素受体入核，结合糖酵解基因启动子并转录抑制糖酵解相关靶基因，进而降低乳酸生成及 H4K12la 水平，从源头打断正反馈环路；在 小鼠体内细胞系移植瘤（ CDX ）和患者来源移植瘤（ PDX ） 模型 中， DEX 与 HIF-2α 抑制剂贝组替凡（ Belzutifan ）联用较单药更显著抑制肿瘤生长，提示联合策略具有机制互补性与增敏潜力。

本研究的创新点在于将 ccRCC 中 “ 乳酸富集 ” 从代谢表型推进为可操作的 表观遗传放大器与治疗脆性。 乳酸不仅是代谢终产物，更可通过 H4K12la 这一组蛋白修饰将代谢状态 “ 写入 ” 启动子染色质，形成可自我维持的糖酵解转录正反馈，从而解释 VHL 缺失 ccRCC 中糖酵解优势如何长期 持续 。与此同时，研究也重新定位 了 糖皮质激素在肿瘤代谢 与 表观遗传交汇点的功能。除传统抗炎 / 免疫调节维度外，糖皮质激素从源头降低乳酸并 抑 制 H4K12la ，进而与 HIF-2α 抑制形成互补，为 VHL 缺失 ccRCC 提供一种临床可及的联合用药策略。当然，糖皮质激素的免疫与代谢效应具有情境依赖性，未 来仍需进一步回答： 潜在高 获益人群如何界定、最佳剂量 / 剂型 / 疗程如何优化、与免疫治疗 的联用 效应如何评估等关键问题。

北京大学 基础医学院 孙露洋教授、北京大学第一医院龚侃教授、德克萨斯大学西南医学中心张青教授为通讯作者；北京大学第一医院张克楠博士为第一作者，北京大学何林副研究员为共同第一兼共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02622-7

孙露洋教授团队主要从事 细胞微环境信号的表观编译与 干预 研究 ，团队详情请见： https://sbms.bjmu.edu.cn/jsdw/bssds/Luyang_Sun.html 。本团队目前在招聘博士后与科研助理，欢迎推荐加盟 ，。

龚侃教授团队 长期致力于泌尿生殖系统肿瘤的罕见疑难病的诊、防、治攻关研究 ，本团队目前在招聘博士后与科研人员，欢迎推荐加盟。

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制版人：十一

参考文献

1 Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J. Clin. 68 , 394-424 (2018).

2 Gossage, L., Eisen, T. & Maher, E. R. VHL, the story of a tumour suppressor gene.Nat. Rev. Cancer15 , 55-64 (2015).

3 Choueiri, T. K. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2alpha in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis.Nat. Med.27 , 802-805 (2021).

4 Choueiri, T. K. et al. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study.Lancet Oncol. 26 , 64-73 (2025).

5 Suarez, C. et al. Novel pembrolizumab-based treatments as first-line therapy in advanced clear-cell renal cell carcinoma: substudy 03A of the open-label, umbrella platform, phase I/II KEYMAKER-U03 trial.Ann. Oncol.37 , 229-240 (2026).

6 Li, B. et al. Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression.Nature513 , 251-255 (2014).

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