宁波大学附属第一医院黄长顺团队揭示MMP-2/9抑制逆转术后认知衰退

很多老年人在经历大手术后，会出现记忆力下降、注意力不集中等“术后脑子变糊涂”的现象，医学上称为术后神经认知障碍（PND）。尽管很常见，但目前尚无有效预防或治疗方法。

基于此，宁波大学附属第一医院麻醉科黄长顺研究团队在《Brain Research Bulletin》杂志发表了“Inhibition of MMP-2 and MMP-9 attenuates surgery-induced cognitive impairment in aged mice”揭示了抑制MMP-2和MMP-9可减轻老年小鼠术后认知功能障碍。

本研究发现，老年小鼠在接受胫骨骨折手术联合七氟烷麻醉后，海马区MMP-2和MMP-9表达显著升高，伴随血脑屏障关键蛋白减少、胶质细胞过度活化及术后认知功能障碍。使用MMP-2/9抑制剂SB-3CT可有效逆转上述变化，改善认知损伤。结果表明，抑制MMP-2/9可通过保护血脑屏障完整性并减轻神经炎症，缓解术后神经认知障碍（PND），提示其作为PND防治新靶点的潜力。

图一 手术和SB-3CT对小鼠认知行为的影响

作者首先采用新物体识别（NOR）和恐惧条件反射（FC）实验（）评估认知功能。

为阐明SB-3CT对术后认知功能的影响，作者使用NOR和FC实验检测各组小鼠的术后认知表现。在NOR实验中，各组小鼠活动能力无差异，但手术显著降低了识别指数（RI），表明认知受损；而SB-3CT治疗能有效改善这一损伤。具体表现为：手术+溶剂组小鼠对新物体兴趣减弱，探索时间不再优于旧物体，而SB-3CT组则恢复了对新物体的偏好。

在恐惧条件反射（FC）实验中，四组基础恐惧反应一致。手术显著损害了情境性和线索性恐惧记忆，而SB-3CT可显著缓解线索性记忆损伤；对于情境性记忆，SB-3CT虽有改善趋势，但与手术的交互作用不显著。

综上，抑制MMP-2/9（通过SB-3CT）能有效改善术后认知功能，尤其在识别记忆和线索性恐惧记忆方面效果明确。

图二 手术和SB-3CT对海马CA1区小胶质细胞和星形胶质细胞活化的影响

神经炎症是PND最关键的机制。

鉴于神经胶质细胞活化在神经炎症中的作用，作者采用免疫荧光法检测海马区Iba-1和GFAP的表达。对Iba-1表达进行分析发现，结果显示手术处理和SB-3CT处理均具有显著主效应，且两者之间存在显著交互作用。对GFAP表达的分析也表明，手术处理和SB-3CT处理均具有显著主效应，并且二者之间同样存在显著交互作用。

与对照组溶剂处理小鼠相比，手术溶剂处理组小鼠海马区Iba-1和GFAP的表达显著升高；而SB-3CT治疗可显著抑制这种升高。

总结

本研究进一步证实，PND中的BBB破坏和神经炎症与麻醉/手术后MMP-2和MMP-9的高表达密切相关。研究结果还表明，抑制MMP-2和MMP-9可通过增强血脑屏障完整性并抑制胶质细胞活化，从而缓解麻醉/手术所引起的认知功能下降。这一发现为未来PND的临床预防和治疗提供了新的方法和思路。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2023.110810

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