NCB：斯坦福大学亓磊团队实现“分子精准递送”重大突破！驯服胞啃机制，打造活体细胞递送平台

*仅供医学专业人士阅读参考

在免疫系统的微观战场上，细胞间的信息交换从未停止。

当免疫细胞与另一个细胞紧密接触时，它会像“啃食”一样，从对方细胞膜上撕下一小片碎片，并将其变成自己细胞膜的一部分——这个生物学现象被称为胞啃作用。

二十多年来，科学家们在多种细胞类型中观察到这一现象：；；甚至T细胞之间还会通过“啃食“，共享表面的CAR分子。

这一奇怪而有趣的现象，激发了亓磊教授团队的大胆猜想：如果这些被转移的分子还能正常工作，我们能否利用这一通路实现可编程的细胞间大分子药物递送？

今天，斯坦福大学亓磊教授团队，在《自然·细胞生物学》上发表的研究发现：虽然胞啃作用能够转移分子，但是绝大多数刚进入受体细胞，就被送进了“垃圾处理厂”——溶酶体，并迅速降解。

为了实现细胞间大分子药物递送，他们通过巧妙的工程化改造，成功破解了这一困局，建立了一个名为TRANSFER的可编程大分子递送平台。

故事源自一个简单的追问。

当亓磊教授团队的陈心怡（本研究第一作者）将带有红色荧光标记的CAR分子表达在供体细胞上，并与表达CD19的靶细胞共培养时，他们观察到了快速的分子转移现象：短短6分钟内，靶细胞内就出现了来自供体细胞的mCherry信号。

快速的转移、依赖肌动蛋白、需要细胞直接接触……这些特征与经典的胞啃作用如出一辙。然而，当他们进一步检测这些转移分子的功能时，意外发生了。

团队构建了一个split GFP报告系统：供体细胞的CAR分子携带split GFP的前片段，受体细胞表达后半段；如果转移的分子能够进入受体细胞细胞质，两者将结合产生绿色荧光。然而，在共培养过程中，绿色荧光始终没有出现。

显微图像揭示了残酷的真相：那些被转移的分子，大部分与溶酶体标记物共定位——它们被受体细胞识别为“外来垃圾”，迅速送入了“降解流水线”。

如何才能让这些被转移的分子逃脱溶酶体的降解呢？

研究团队把目光投向了自然界最擅长膜融合的专家——病毒。

水疱性口炎病毒糖蛋白 (VSVg)，一种常用的促膜融合蛋白，能在酸性条件下激活，将病毒膜与内吞体膜融合，帮助病毒基因组逃逸到胞浆。这种蛋白的作用非常类似于分子“特洛伊木马”。

亓磊教授团队假设：如果在供体细胞上共表达VSVg，当携带VSVg的膜碎片通过胞啃进入受体细胞后，在内吞体的酸性环境中，VSVg会被激活，将包裹着“货物”的膜片与内吞体膜融合，从而实现内吞体逃逸。

实验验证令人振奋。

当供体细胞同时表达VSVg时，GFP信号在受体细胞中成功重建，首先从内吞体膜上点亮，并逐渐扩散到细胞膜。

更精妙的是，第一作者陈心怡将pH敏感的intein结构域插入到CAR和分子货物之间，使之能在内吞体中自我切割，实现了对非膜结合蛋白（如Cas9）的核内递送。

基于这些发现，亓磊教授团队构建了TRANSFER系统。

其核心设计包含三个要素：（1）靶细胞特异性受体：实现高选择性的递送，并去除不必要的胞内信号结构域；（2）“特洛伊木马”：利用VSVg突变体，保留膜融合活性，同时避免非特异性结合；（3）“分子释放开关”：通过pH敏感intein结构域实现对非膜蛋白的释放。

TRANSFER展现了令人惊叹的普适性，在多种细胞类型和配体-受体组合中均实现了高效的功能性递送。

更重要的是，研究团队证实其能够递送多种分子货物：“自杀基因”的递送实现靶细胞的特异性清除，锌指核酸酶对的递送协同编辑基因组，腺苷碱基编辑器（ABE）——一个超越腺相关病毒载体（AAV）包装极限的大分子——成功在靶细胞中实现了精准基因编辑。

TRANSFER还展示了其智能调控的能力。通过结合SynNotch系统，供体细胞能够实现“多输入”逻辑控制：只有当同时检测到两种抗原信号时，才会将分子递送给靶细胞。这种“与门”（AND）逻辑，展现出现有递送载体（如AAV、脂质纳米颗粒）所无法实现的强大功能。

这项工作不仅揭示了胞啃现象的生物学机制，还将其转化成了一个可编程的活体细胞递送平台。

从宏观的视角看，这项研究为细胞工程领域打开了一扇新窗口。当我们将细胞视为“活的递送装置”，它们将不仅能持续生产、携带和传递药物分子，还能感知环境、做出决策、主动迁移——这些都是非活体递送载体无法企及的。

正如论文结尾所展望的：“TRANSFER为基于细胞的、可编程的大分子递送建立了基础，在靶向治疗和生物技术领域具有广阔前景。”

从发现自然的奥秘，到改写自然的规则，这或许正是合成生物学最迷人的地方。

奇点小伙伴们的播客栏目开播啦！在这个栏目里，我们会分享近期热门的药物研发资讯和行业新鲜动态，附赠奇点糕们（可能犀利）的锐评，欢迎大家点击订阅和奇点糕一起唠嗑~

参考文献：

Chen, X., Situ, Y., Yang, Y. et al. Programmable macromolecule delivery via engineered trogocytosis. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01920-0

责任编辑丨BioTalker