Nat Commun丨韩大力/徐萌合作开发空间转录组解析算法UCASpatial，解析组织免疫微环境

空间 转录组 学技术的飞速发展，为解析复杂组织微环境中的细胞空间组织和功能特化提供了强大的工具。然而，当前主流的基于 位 点 捕获 （ spot-based ）的空间 转录组 技术由于缺乏单细胞分辨率，每个位点通常包含多个细胞的混合转录本。因此，开发计算算法将空间 转录组 数据去卷积以还原真实的细胞组成至关重要。尽管已有多种去卷积算法问世，但在面对复杂且动态的微环境（如肿瘤浸润和组织修复）时，由于免疫细胞丰度极低、空间分布不连续且转录状态高度异质，现有算法在精准识别这些稀有且复杂的免疫细胞亚群时仍面临巨大挑战。

近日，国家生物信息中心韩大力团队联合清华大学医学院徐萌团队在 Nature Communications 在线发表了题为 Ultra-precision deconvolution of spatial transcriptomics decodes immune heterogeneity and fate-defining programs in tissues 的研究成果。该研究开发了一种名为UCASpatial的超高精度空间转录组去卷积算法，不仅突破了复杂组织中低丰度、高异质性细胞亚群的空间定位瓶颈，更将其成功应用于人类结直肠癌（CRC）和小鼠创伤再生模型中，揭示了肿瘤克隆演化介导的免疫逃逸新机制以及决定组织“疤痕或再生”命运的关键多细胞通讯网络。

UCASpatial 引入了基于香农熵的基因权重（ Entropy-weighted regression ）和元细胞纯度过滤（ Meta-purity filtering ）两大核心机制 ， 增强了算法量化每个基因指示细胞身份的能力，并在去卷积过程中赋予高特异性基因更大的权重。无论是在基于单细胞 转录组构建 的模拟数据集、基于 Visium HD 高分辨数据生成的合成数据集（ Pseudo-spots ），还是在真实的复杂微环境空间 转录组 数据集中， UCASpatial 在各项基准测试指标（如包括 RMSE 、 PCC 、 F1 score ）上均显著优于现有主流算法。特别是在精准识别低丰度免疫细胞亚群，以及区分具有微小 转录组 差异的细胞状态（如不同亚型的 CD8 ⁺ T 细胞）时，该算法展现出了卓越的灵敏度与鲁棒性。此外，该算法在 10x Visium HD 和 Slide-seq V2 等多分辨率平台上均展现了优异的泛化能力和极高的计算效率。

在肿瘤免疫微环境的应用中，研究团队利用 UCASpatial 构建了 “ UCASpatial-clonalTIME ” 分析平台，实现了在克隆分辨率下将肿瘤内源基因组改变与局部免疫微环境表型相关联。在人类结直肠癌样本中，研究首次发现肿瘤细胞中特定的染色体拷贝数变异 ——20 号染色体长臂扩增（ chr20q-gain ）是驱动 “T 细胞排斥 ” 微环境形成的关键遗传学因素。机制分析表明， chr20q-gain 在肿瘤克隆演化过程中，通过抑制肿瘤内源性逆转录病毒（ HERV-H ）的表达，削弱了 I 型干扰素抗病毒反应，从而减少了趋化因子的释放和抗原提呈，最终导致 T 细胞无法有效浸润。临床数据进一步证实，携带 chr20q-gain 的 CRC 患者在接受免疫检查点阻断治疗后生存率显著降低。这一发现为结直肠癌的免疫逃逸提供了新的病毒学机制解释，并提出了全新的免疫治疗疗效预测生物标志物。

在组织修复与再生的应用中，研究团队将 UCASpatial 应用于小鼠耳部创伤愈合模型，对比了具有完美再生能力的小鼠（ MRL 品系）和具有疤痕愈合表型的小鼠（ C57BL/6 品系）。 UCASpatial 解析了 多种巨噬细胞亚群在创伤愈合不同阶段的时空动态演变。研究发现在疤痕愈合的小鼠创面床（ Wound bed ）中，特异性地聚集了一个由 Igfbp5 ⁺ 软骨细胞、 Cd36 ⁺ Gpnmb ⁺ Il1b - 巨噬细胞和 Fmod ⁺ 成纤维细胞组成的 “ 促纤维化多细胞群落（ Pro-fibrotic community ） ” 。通过细胞间通讯分析，团队发现该群落内部高度依赖于 IL11-IL11RA 信号 轴进行 细胞互作 。研究人员通过注射中和抗体阻断 IL11-IL11RA 信号，或者使用 PPARγ 激动剂阻断 CD34 ⁺ 成纤维细胞向 Fmod ⁺ 成纤维细胞的分化，均成功瓦解了这一促纤维化群落，并显著促进了 C57BL/6 小鼠耳部创伤的再生性愈合。

该研究的核心意义在于，不仅为空间多组学领域提供了一款兼具高精度与计算效率的强大开源工具（ UCASpatial ），更应用该工具挖掘肿瘤微环境与再生修复过程中的免疫调控新机制。从解码 “ 致癌信号如何抑制内源性逆转录病毒警报以逃避免疫监视 ” ，到揭示 “ 促纤维化多细胞群落如何阻碍组织完美再生 ” ，该 工作 为 计算生物学驱动的生物学调控规律发现和转化应用提供了可参考的范式 。

论文概念图：犹如穿透皮影戏中重叠交错的斑驳光影， UCASpatial 算法化身为高精度空间解码器，将空间转录组中模糊、混合的斑点信号，精准解码为特征鲜明、功能独立的细胞亚群全貌。

国家生物信息中心韩大力研究员与清华大学医学院徐萌副教授担任该论文的共同通讯作者。国家生物信息中心韩大力团队博士研究生许寅、黄祖睿、博士后张亚伟、博士研究生龚明会，以及北京大学肿瘤医院王正航医生为该论文的共同第一作者。北京大学肿瘤医院沈琳教授和李健教授团队为该研究的临床样本和临床数据分析提供了重要支持。 国家生物信息中心的高远和刘肇祺研究员为算法开发提供了重要建议。 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼研究员为该研究提供了珍贵数据。

国家生物信息中心计算生物学部 韩大力团队 常年招聘 工作人员 和博士后，欢迎 RNA 人工智能和肿瘤免疫治疗 感兴趣的 研究人员 联系，重点引进 具有 组 学前沿技术和 AI 算法开发 研究 经验的 人才。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70645-3

制版人： 十一

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