Cell：突破百年难题，我国学者首次实现尼古丁的生物合成

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尼古丁（nicotine），这种兼具成瘾性与强效杀虫活性的烟草生物碱，深刻影响了人类历史、农业生产及其产生尼古丁的烟草的自身演化。然而，尼古丁的生物合成所涉及的酶促步骤与反应机制，始终未被完全阐明。

尼古丁（nicotine）是一种主要在大部份烟草属植物中产生的生物碱，由于其成瘾潜力，数千年来在人类社会中扮演着复杂的角色。

1828 年，人类首次分离出尼古丁并确定其为烟草的活性成分，1893 年其结构被确定，并于 1904 年实现了人工化学合成。1950 年代起，尼古丁的生物合成得到了广泛研究，然而，自 1990 年提出 N-甲基吡咯鎓阳离子（MP）与烟酸（NA）通过缩合反应形成尼古丁以来，该领域进展甚微。

2026 年 4 月 1 日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心李大鹏研究员团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Complete biosynthesis of nicotine 的研究论文。

该研究首次完整解析了尼古丁的生物合成途径，并成功在其他植物物种（例如番茄、茄子、豌豆）实现了尼古丁的生物合成，并证明了其可增强对害虫的抗性。此外，该研究还为分子间曼尼希样反应（该反应是众多植物生物碱骨架形成的基础机制）提供了关键理论支撑。

尼古丁是植物中最有效的组成型与诱导型化学防御物质之一。当遭受植食性动物攻击时，这种神经毒素在植物根部皮层被强烈诱导合成，并转运至地上部组织的液泡中储存。在液泡中，尼古丁靶向作用于咀嚼叶片者的神经肌肉接头处的烟碱型乙酰胆碱受体。通过精准调控其在植物体内的组织特异性合成与转运过程，并特异性作用于植物自身所不具备的消费者（植食动物）的特化组织，这种强力防御机制成功解决了植物化学防御中的自毒性困境。

然而，人为干扰尼古丁生物合成途径中的特定步骤，常导致植物自身中毒和生长抑制，这表明其生物合成在亚细胞层面存在高度精细的组织调控。这种调控可能依赖于多蛋白复合体或代谢体的严格时空协调，通过促进底物通道化来避免有毒中间产物的积累或竞争性途径的干扰。迄今为止，仅有少数研究令人信服地证实了植物特化代谢中存在能够实现底物通道化的代谢区室。动态代谢区室如何同时促进通道化的生物合成过程和高流动性代谢物的转运，其机制目前仍属未知。

这项最新研究揭示：尼古丁生物合成的最终偶联反应通过尿苷二磷酸-糖基转移酶介导的糖基化作用得以稳定，经 A622 蛋白还原激活后，通过立体选择性的分子间曼尼希样反应进行缩合，再由类 BBE 酶依次氧化，最终通过 β-葡萄糖苷酶去糖基化生成尼古丁。一个五组分代谢区室（Metabolon）在液泡膜上组装，以协同调控尼古丁的生物合成与转运过程。

研究团队在体外和异源体内成功重构了该代谢区室（Metabolon），破坏其中任一组分都会导致尼古丁积累量显著下降。研究团队还发现，多药和毒素外排（MATE）转运蛋白对于在异源植物物种中高效工程化生产尼古丁至关重要，该体系能有效赋予作物抗虫性。

该研究的核心发现：

• 信息论指导的组学技术揭示了尼古丁生物合成中的糖基化作用；

• 烟酸单核苷酸水解酶通过不依赖 NAD 循环的途径提供烟酸；

• 一种液泡五组分代谢区室引导尼古丁的生物合成与运输；

• MATE 转运蛋白使异源植物中的尼古丁工程改造更高效。

总的来说，该研究完整解析了尼古丁的生物合成途径，并为分子间曼尼希样反应（该反应是众多植物生物碱骨架形成的基础机制）提供了关键理论支撑。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00335-1