深圳先进院刘欣安/陈祖昕团队揭示虫草素通过“肠-脑-脂轴”实现压力下身心双重保护

压力人群中焦虑和抑郁的高风险已成为全球日益关注的问题。与压力相关的心理障碍常伴随代谢功能紊乱的症状。虫草素是一种常用中药成分，以其促进代谢的作用而广受应用。

基于此，中国科学院深圳先进技术研究院刘欣安、陈祖昕研究团队在《Biomedicine & Pharmacotherapy》杂志发表了“Dose-dependent action of cordycepin on the microbiome-gut-brain-adipose axis in mice exposed to stress”揭示了虫草素对暴露于应激小鼠的微生物-肠-脑-脂肪轴的剂量依赖性作用。

本研究发现，虫草素对压力诱导的心理-代谢障碍具有剂量依赖性改善作用：12.5 mg/kg可显著缓解焦虑和抑郁样行为并降低血清及前额叶中升高的5-HIAA，同时逆转肠道菌群NK4A214变化，减少肉豆蔻酸、特定磷脂酰胆碱及促炎因子IFN-γ、IL-1β；而25 mg/kg则进一步恢复压力所致的脂肪组织萎缩和细胞体积缩小，调节Prevotellaceae_UCG-001与脱硫弧菌属丰度，提升L-丙氨酸并降低IMP水平。结果表明，虫草素在调控“脑-肠-脂肪轴”中发挥双重作用：低剂量侧重神经行为与炎症调节，高剂量更强效改善代谢紊乱，凸显其在心理-代谢共病治疗中精准剂量选择的重要性。

图一 虫草素引起的行为改善及5-羟基吲哚乙酸的变化

为了研究不同剂量Cpn的抗焦虑和抗抑郁作用，作者在小鼠中采用为期四天的反复不可预测应激模型并在实验前连续四周通过口服灌胃给予12.5或25 mg/kg的Cpn。随后进行多项行为学测试，以评估Cpn的抗焦虑和抗抑郁效果。

与对照组相比，应激小鼠表现出明显的焦虑和抑郁样行为：在旷场实验中更少进入中央区域，明暗箱中更快躲入暗室，悬尾不动时间更长，且血清皮质酮（压力激素）显著升高。Cpn本身对正常小鼠无行为影响。

在应激小鼠中，12.5 mg/kg Cpn 显著改善焦虑/抑郁行为：增加旷场和高架十字迷宫（）中的探索行为，延长明暗箱潜伏期，并减少悬尾不动时间；而 25 mg/kg Cpn 在多数行为指标上效果反而较弱且两剂量均降低总活动量，提示可能有轻度镇静作用。不过，25 mg/kg 降低皮质酮的效果更强。

12.5 mg/kg Cpn 显著降低血清和前额叶皮层中 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA，5-羟色胺的主要代谢产物），表明其可能通过减缓5-羟色胺的分解，增强其抗焦虑/抗抑郁作用。

综上，低剂量虫草素（12.5 mg/kg）在改善情绪行为方面更优，而高剂量更侧重调节压力激素，体现出剂量依赖的差异化效应。

图二 虫草素通过协同抗焦虑作用调控应激诱导的脂肪组织重塑

为探究Cpn对脂肪代谢的影响，研究发现：应激导致小鼠白色脂肪（包括肾周、附睾和皮下脂肪）重量明显减少，而棕色脂肪略有增加；Cpn本身不影响正常小鼠体重或生长，但25 mg/kg Cpn能显著逆转应激引起的白色脂肪流失，尤其恢复肾周和皮下脂肪的重量及占体重比例（即脂肪指数）。

油红O染色显示，应激使脂肪细胞中脂滴变少变小，而高剂量Cpn可有效改善这一现象；此外，Cpn还显著降低应激后胰腺中异常升高的脂滴沉积，但对肾、脾无影响。值得注意的是，Cpn对血糖和葡萄糖耐量无明显作用。

行为与代谢关联分析发现：小鼠在旷场中央区域停留时间（反映焦虑水平）与体重增长率正相关，却与脂肪指数负相关，提示Cpn改善焦虑行为的同时，也协同调节了脂肪组织重塑。

综上，25 mg/kg Cpn通过保护白色脂肪结构与功能，缓解应激所致的代谢紊乱，且其抗焦虑效应与脂肪代谢改善相互关联。

图三 虫草素剂量依赖性调控肠-脑-脂轴，改善身心代谢紊乱

本研究发现，Cpn以剂量依赖方式协同改善压力引起的心理和代谢问题。

低剂量（12.5 mg/kg）主要缓解焦虑和抑郁，通过调节肠道菌群降低5-HIAA（5-羟色胺代谢物）和炎症因子（IFN-γ、IL-1β）并影响相关脂质代谢物，从而作用于“肠–脑”轴。

高剂量（25 mg/kg）则更有效恢复白色脂肪（如肾周、皮下脂肪）损失，减轻炎症（IL-6、TNF-α等）并调控Prevotellaceae_UCG-001和脱硫弧菌属，后者与脂肪量和抗炎代谢物L-丙氨酸正相关。

简言之，低剂量调“情绪”，高剂量护“脂肪”，两者共同体现虫草素通过肠-脑-脂网络实现身心双重保护的作用。

总结

本研究首次表明，Cpn可通过剂量依赖性地调节肠-脑-脂肪组织轴，缓解小鼠由应激引起的焦虑样和抑郁样行为，并改善脂肪组织含量的减少。综上所述，Cpn能够有效改善应激暴露小鼠的焦虑/抑郁样行为以及脂肪代谢紊乱。本研究揭示了Cpn在应激诱发的精神-代谢障碍中具有剂量依赖性的双重作用，为中医药精准治疗提供了重要的理论依据和潜在应用价值。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115796

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