Cell Rep丨刘兴国/陈可实/梁文华/董鸣团队发现激酶亚细胞定位调控线粒体质量控制抑制肿瘤发生

线粒体是细胞的能量工厂，在生理病理中发挥重要作用。在发育过程中，线粒体以核酸翻译【1-2】、信号【3-5】、代谢【6-7】和组分重塑【8-9】调控细胞命运转变。而线粒体功能损伤是线粒体遗传性疾病、退行性疾病、代谢性疾病、心衰、肿瘤等重大疾病的病因。疾病治疗中，以线粒体为靶点进行了小分子或基因治疗的研究，最近进展中线粒体胶囊移植技术为重大疾病提供了“细胞器治疗”策略【10】。肿瘤发生发展过程中，线粒体质量控制是关键因素，线粒体自噬作为线粒体质量控制的重要调控环节，是维持线粒体稳态与功能的核心机制。肺癌，长期以来都是全球癌症相关死亡的头号杀手，因其恶性程度高、易复发转移，让无数患者和家庭深陷困境。这一人体的“呼吸器官”的癌变与细胞的“呼吸细胞器”的关联如何呢？

MAPK （Mitogen-Activated Protein Kinase,丝裂原活化蛋白激酶 ）通路是一个三级酶联激酶系统，它广泛参与生物的生理和病理过程。目前，其三级激酶p38、ERK1/2和JNK1的功能与其亚细胞定位已有报道，但是上游的二级激酶MAP2K1-7的亚细胞定位与其具体功能之间的关系目前仍然是一个谜。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国、陈可实团队与多单位合作在Cell Reports期刊上发表了题为MAP2K6directlyphosphorylates BCL2L13 tomediatemitophagy forsuppressingtumorigenicity的论文【11】。该研究发现MAPK信号通路二级激酶MAP2K6可以定位在线粒体和自噬体上，通过磷酸化线粒体自噬受体BCL2L13的S426位点（BCL2L13-S426），增强其与LC3B的结合，进而促进线粒体自噬，抑制肺腺癌的发生。本工作揭示了由激酶MAP2K6介导的，在细胞器互作界面上调控线粒体质量控制并重塑线粒体代谢的新模式，在肺腺癌发生中发挥关键作用。

研究团队利用超高分辨成像技术发现，在MAP2K1-7这七种二级激酶中，仅有MAP2K6与MAP2K3能够定位于线粒体及自噬体相互作用区域，表现出独特的亚细胞器定位特征。进一步研究表明，MAP2K6/MAP2K3可显著激活线粒体自噬，从而有效抑制肺腺癌的发生。在机制研究方面，团队发现MAP2K6抑制肺腺癌的生长的功能依赖其激酶活性，但是并非通过其经典下游靶点p38。通过磷酸化修饰组学分析，发现MAP2K6可以直接磷酸化BCL2L13的S426位点。该位点的磷酸化修饰增强了BCL2L13与LC3B的相互作用，进而促进线粒体自噬，抑制氧化磷酸化水平，最终实现对肿瘤生长的负向调控。体内实验进一步验证，在KrasLSL-G12D/+小鼠模型中，利用腺相关病毒（AAV）在小鼠肺部过表达MAP2K6，可显著降低KRAS驱动的小鼠肺部成瘤率。

本项研究不仅揭示了MAP2K6-BCL2L13磷酸化信号轴在细胞器互作界面上调控线粒体质量控制的新机制，也为肺腺癌的临床治疗提供了潜在的新策略与干预靶点。这个工作颠覆传统认知，表明二级激酶竟然会“搬家”，MAPK信号通路的“二级激酶”（MKK家族）主要在细胞质中工作，通过激活下游的“三级激酶”（如p38）来发挥作用。然而，这项研究首次发现， MKK6和兄弟MKK3“不按常理出牌”。竟然会“搬家”，从细胞质精准地定位到两个关键的位置：线粒体（细胞的“能量工厂”）和自噬体（细胞的“垃圾处理站”）。这种独特的亚细胞定位，能够直接参与到细胞“质检”的核心环节。重要的是，这一工作揭示了一条此前完全未知的抑癌通路：MKK6通过“搬家”到特殊位置，直接“磷酸化”并激活线粒体自噬受体BCL2L13，从而摧毁癌细胞能量供给，实现“釜底抽薪”式的抑癌效果。

“葫芦藤上葫芦仙，老三老六非等闲”将MAPK通路中的二级激酶MAP2K1-7比作七个葫芦娃兄弟，其中“老三”与“老六”对应MAP2K3和MAP2K6，暗示其在肺癌中具有独特而关键的功能。“线粒安家擒恶寇”描绘了MAP2K3和MAP2K6定位至线粒体，通过促进线粒体自噬，如同“擒恶寇”一般清除肺腺癌细胞，有效抑制肺腺癌的发生。“肺腑浊清复泰安”进一步呼应了MAP2K3和MAP2K6在抑制肺腺癌、保护肺组织的关键作用。

中国科学院广州健康院刘兴国研究员、中国科学院广州健康院陈可实研究员、广州医科大学第一附属医院梁文华教授和广州实验室董鸣研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院广州健康院邢广锁博士为该论文的第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00255-X

制版人：十一

参考文献

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