PNAS：中山大学发现延缓心脏衰老的关键靶点

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（来源：抗衰老产业联盟）

心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因，尤其是在老龄化人口中。因此，迫切需要有效的方法来缓解与衰老相关的CVD并维持心脏健康。

近日，来自中山大学眼科学国家重点实验室的研究团队在 PNAS 杂志发表题为“MTFR1L is a cardiac antiaging factor for maintenance of mitochondrial homeostasis”的文章。

该研究发现线粒体MTFR1L是维持衰老过程中心肌线粒体稳态的关键分子，恢复衰老过程中MTFR1L的水平有望改善衰老相关的心脏功能衰退并维持最佳心脏功能。

线粒体自噬，即通过自噬选择性清除受损线粒体，是线粒体质量控制的基本机制之一。其中研究最为深入的通路是由激酶PINK1和E3泛素连接酶Parkin介导的。线粒体去极化后，PINK1聚集在线粒体外膜上，并在丝氨酸65位点磷酸化泛素和Parkin。

磷酸化的泛素（p-S65-Ub）启动正反馈环路，募集并激活Parkin，从而放大线粒体自噬信号，并实现功能异常线粒体的有效清除。

研究人员首先发现 MTFR1L 是一种 p-S65-Ub 相互作用蛋白，并且 MTFR1L 可稳定 p-S65-Ub 并促进 Parkin 激活，表明 MTFR1L 是 p-S65-Ub/Parkin 线粒体自噬途径完全激活所必需的。

紧接着，研究人员探究了MTFR1L缺陷是否会导致与年龄相关的心脏功能恶化。结果发现，在幼年时期，野生型（WT）小鼠和Mtfr1l敲除（KO）小鼠的心脏重量/体重比（HW/BW）相当。

然而，在老年组小鼠中，Mtfr1l KO小鼠的HW/BW比值显著高于同龄WT对照组，表明存在年龄依赖性心肌肥大，且年老的KO小鼠在舒张期和收缩期均表现出左心室内径增大。这些研究结果共同表明，MTFR1L缺陷会加速心脏与年龄相关的结构重塑和功能衰退。

此外，与WT对照组相比，老年KO小鼠心脏中健康线粒体数量减少，轻度损伤线粒体数量增多，且线粒体自噬体显著减少，表明线粒体自噬受损。

最后，研究人员探究 MTFR1L 的表达本身是否会随年龄增长而下降。结果发现，在年轻小鼠中，MTFR1L 在心肌中广泛表达，而老年小鼠则表现出 MTFR1L 的局部缺失，尤其是在心外膜下和心内膜下区域。此外，老年猴的心脏也表现出类似的 MTFR1L 表达降低，同时伴有核周脂褐素的积累增加。

值得指出的是，在来自无明显结构性心肌病的个体的尸检样本中，MTFR1L 的表达在青年人中较高，在中年人中达到峰值，但在老年人中急剧下降，在最年长的个体中几乎检测不到。这种下降与核周脂褐素积累增加同时发生，在灵长类动物心脏中比在小鼠中更为明显。这些发现揭示了心脏中 MTFR1L 在不同物种间存在保守的、与年龄相关的下降趋势，这与心肌细胞衰老相一致。

总而言之，该研究证实MTFR1L是Parkin介导的线粒体自噬的关键且对年龄敏感的调节因子。MTFR1L通过激活p-S65-Ub/Parkin信号通路，促进有效的线粒体清除，并有助于在衰老过程中维持心脏稳态。恢复MTFR1L的表达可能为缓解线粒体功能障碍、抑制细胞衰老以及在与年龄相关的疾病中维持心脏功能提供新的策略。

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