MIT工程师通过蛋白质运动而非形状来设计蛋白质

蛋白质远不只是食品标签上我们追踪的营养成分。它们存在于我们身体的每一个细胞中，像自然界的分子机器一样工作。它们行走、伸展、弯曲和弯折来完成工作，包括泵血、抗病、构建组织以及许多肉眼看不到的其他工作。它们的力量不仅仅来自形状，更来自它们如何运动。

近年来，人工智能已经让科学家能够设计出自然界中不存在的全新蛋白质结构，并针对特定功能进行定制，比如与病毒结合，或模仿丝绸的机械特性来制造可持续材料。但仅仅设计结构就像制造汽车车身却无法控制引擎性能。蛋白质的细微振动、位移和机械动力学对其功能同样至关重要，就像形状一样。

现在，MIT工程师开发了一个名为VibeGen的AI模型，在缩小这一差距方面迈出了重要一步。如果编程让程序员描述他们想要什么，然后AI生成软件，VibeGen对活体分子做同样的事情：指定运动模式，模型就会编写蛋白质。

这个新模型让科学家能够针对蛋白质如何弯曲、振动以及在响应环境时在形状之间转换，开启了分子力学设计的新前沿。VibeGen建立在Buehler实验室在科学智能体AI方面的一系列进展基础上——这些系统中多个AI模型自主协作来解决任何单一模型都无法处理的复杂问题。

"生命在基本分子层面的本质不仅在于结构，更在于运动，"土木与环境工程系和机械工程系的Jerry McAfee工程教授Markus Buehler说。"从蛋白质折叠到材料在应力下的变形，一切都遵循物理学的基本定律。"

Buehler和他的前博士后Bo Ni识别出了他们称之为物理感知AI的关键需求：能够推理运动而不仅仅是分子结构快照的系统。"AI必须超越分析静态形式，理解结构和运动是如何根本交织在一起的，"Buehler补充道。

这种在3月24日发表在《Matter》期刊上的新方法，使用生成式AI来创造具有定制动力学的蛋白质。

训练AI思考运动

AI驱动蛋白质科学的革命压倒性地是结构革命。像AlphaFold这样的工具解决了预测蛋白质三维形状这一数十年的难题。现有的生成模型学会了从零开始设计新形状。但在专注于折叠快照——蛋白质冻结在原地——时，该领域很大程度上搁置了使蛋白质工作的属性：它们的运动。

"结构预测是如此重大的挑战，以至于它吸收了该领域的注意力，"Buehler说。"但蛋白质的形状只是一部更长电影的一帧，设计空间延伸到空间和时间，其中结构坐落在一个更广阔的流形上。"

科学家可以设计具有特定架构的蛋白质。他们还不能指定该蛋白质一旦构建后将如何运动、弯曲或振动。

VibeGen做了以前没有蛋白质设计工具做过的事情。它颠倒了传统问题。它不是问"这个序列会产生什么形状？"而是问"什么序列会让蛋白质完全按这种方式运动？"

为了构建VibeGen，Buehler和Ni转向了一类AI扩散模型，这是支持AI图像生成器从纯噪声创建逼真图片的相同底层技术。在VibeGen的情况下，模型从随机氨基酸序列开始，逐步完善，直到收敛于预测能以目标方式振动和弯曲的序列。

该系统通过两个相互协作的智能体工作，它们互相设计和挑战。一个"设计师"提出针对目标运动轮廓的候选序列。一个"预测器"评估这些候选者，询问它们是否真的会按设计师的意图运动。两个模型像内部对话一样来回迭代，直到设计稳定为满足目标的东西。通过将这种振动指纹指定为设计输入，VibeGen颠倒了通常的逻辑：动力学成为蓝图，结构跟随。

"这是一个协作系统，"Ni说。"设计师提议，预测器批评，设计通过这种张力得到改进。"

VibeGen产生的大多数序列都是全新的，不是从自然界借来的，不是进化已经产生的东西的变体。为了确认设计确实有效，团队进行了详细的基于物理的分子模拟，蛋白质的行为完全符合预期，按VibeGen所针对的模式弯曲和振动。

研究中最引人注目的发现之一是许多不同的蛋白质序列和折叠可以满足相同的振动目标——研究人员称之为功能简并性的属性。进化收敛于一个解决方案的地方，VibeGen揭示了整个替代方案家族：具有不同结构和序列但以相同方式运动的蛋白质。"这表明自然只探索了可能性的一小部分，"Buehler说。"对于任何给定的动态行为，可能存在大量未开发的可行设计空间。"

分子工程的新前沿

控制蛋白质动力学可能有广泛的应用。在医学中，能够按提示改变形状的蛋白质具有巨大潜力。许多治疗蛋白质通过与目标分子——病毒、癌细胞、误发射受体——结合来工作。它们结合得多好往往不仅取决于它们的形状，还取决于它们能多灵活地适应目标。通过运动设计的蛋白质可以更精确地抓握，减少意外相互作用，最终成为更安全、更有效的药物。

在材料科学中，这是Buehler研究的一个领域，分子尺度的机械性能影响它们的表现。像丝绸和胶原蛋白这样的生物材料从其分子构建块的协调运动中获得强度和弹性。设计更硬、更灵活或以特定方式振动的蛋白质可能导致新的可持续纤维、抗冲击材料或石油基塑料的可生物降解替代品。

Buehler设想了进一步的可能性：建筑物或车辆的结构材料，包含基于蛋白质的组件，在机械应力后自我修复，或响应重负载进行调整。

通过使研究人员能够将运动指定为直接设计参数，VibeGen将蛋白质视为可编程的机械设备，而不是静态形状。这一进展连接了人工智能、医学、合成生物学和材料工程——朝着分子机器可以像桥梁、引擎或微芯片一样以精确性和意图性设计的未来。

"VibeGen可以冒险进入未知领域，提出超出进化曲目的蛋白质设计，纯粹根据我们的规格定制。就像我们发明了一个新的创造引擎，按需设计分子机器，"Buehler补充道。

研究人员计划进一步完善模型并在实验室验证他们的设计。他们还希望将运动感知设计与其他AI工具集成，构建能够设计蛋白质不仅是动态的，而且是多功能的系统；能够感知环境、响应信号并实时适应的机器。

"vibe"这个词来自振动，Buehler认为这种联系不仅仅是文字游戏。"我们将'vibe'变成了隐喻、感觉、主观的东西，"他说。"但对于蛋白质来说，vibe就是物理学。它是决定分子能做什么的实际运动模式，是生命的真正机器。"

这项研究得到了美国农业部、MIT-IBM Watson AI实验室和MIT生成式AI倡议的支持。

Q&A

Q1：VibeGen是什么？它有什么独特功能？

A：VibeGen是MIT工程师开发的AI模型，它能够通过蛋白质的运动模式而非形状来设计蛋白质。与传统方法不同，它颠倒了设计逻辑，不是问"这个序列会产生什么形状"，而是问"什么序列会让蛋白质完全按这种方式运动"，从而实现了对蛋白质动力学的精确控制。

Q2：VibeGen如何工作？它的设计原理是什么？

A：VibeGen使用两个协作的智能体系统工作。一个"设计师"智能体提出针对目标运动模式的候选氨基酸序列，一个"预测器"智能体评估这些候选序列是否真的会按预期方式运动。两个模型通过内部对话式的迭代过程，不断改进设计直到满足目标运动要求。

Q3：VibeGen在医学和材料科学方面有什么应用前景？

A：在医学方面，VibeGen可以设计出能够按需改变形状的治疗蛋白质，更精确地与目标分子结合，成为更安全有效的药物。在材料科学方面，它可以开发新型可持续纤维、抗冲击材料和可生物降解的塑料替代品，甚至创造出能够自我修复或响应负载调整的结构材料。