三管齐下，胃癌联合疗法结果积极，或为患者带来更好生存结局

胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌是癌症死亡的主要原因之一。转移性G/GEJ的标准一线治疗策略为基于铂类/氟尿嘧啶的化疗，在此基础上，若能以特定生物标志物为参考开展精准治疗，则有望进一步改善患者预后。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达，是治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

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佐妥昔单抗（zolbetuximab）是靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1单克隆抗体。既往研究表明，佐妥昔单抗与CLDN18.2的结合通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。

近日，ILUSTRO研究结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），发现对于CLDN18.2高表达或中表达的HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者而言，采用佐妥昔单抗联合mFOLFOX6化疗及纳武利尤单抗的一线治疗策略，中位无进展生存期（PFS）达到了14.8个月，6个月和12个月的PFS率分别为72.6%和59.1%。

截图来源：Nature Medicine

此前，ILUSTRO研究的队列1~3结果已发表，本次发表的是队列4的研究结果，旨在评估靶向CLDN18.2的药物、标准化疗以及免疫治疗的三联疗法一线治疗G/GEJ的疗效与安全性。

队列4分为两个部分，其中4A期是安全性导入阶段，用于确定三联疗法的耐受剂量，而4B期是扩展阶段，用于进一步评估疗效。研究纳入的患者均为HER2阴性、既往未接受过全身治疗的局部晚期无法切除或转移性G/GEJ患者，并且其肿瘤经中心实验室检测证实为CLDN18.2表达阳性（表达水平分为中等或高等）。患者接受每两周一次、佐妥昔单抗+mFOLFOX6化疗（leucovorin+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）+纳武利尤单抗的三联疗法治疗。

主要研究终点是研究者评估的无进展生存期，即从开始治疗到肿瘤进展或任何原因导致死亡的时间。截至2025年9月2日的最终分析数据显示，队列4B共有71例患者接受了三联疗法。经研究者评估的中位PFS达到了14.8个月，6个月和12个月的PFS率分别为72.6%和59.1%。

▲所有可评估患者的PFS（图片来源：参考资料[1]）

事后分析发现，CLDN18.2高表达的患者（57例）中位PFS进一步延长至18.0个月。若患者同时满足CLDN18.2高表达且PD-L1阳性（PD-L1 CPS≥1）这两个条件，疗效则更为突出，其中位PFS达到了23.6个月，而CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS＜1的患者中位PFS则为12.1个月。

▲CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS≥1（红色）CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS＜1（灰色）患者的PFS（图片来源：参考资料[1]）

次要终点包括客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DOR）等，具体而言：

• ORR：在肿瘤可测量的患者中，总体ORR为62.1%；CLDN18.2高表达的患者ORR升至68.1%；CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS≥1的患者ORR高达74.2%；CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS＜1的患者ORR为60.0%。

• 中位DOR：为19.1个月，在CLDN18.2高表达的患者中甚至更长。

安全性方面，三联疗法安全性总体可控。常见的不良反应是恶心和食欲下降，多为1~2级。与免疫治疗相关的特异性不良反应（如药物过敏）发生率较低（9.1%），且未出现新的安全信号。

ILUSTRO研究队列4结果提示，CLDN18.2靶向治疗、化疗和免疫治疗三者联合治疗G/GEJ是具有可行性的，特别是CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS≥1的患者更可能从治疗中获益，为局部晚期或转移性G/GEJ的精准治疗提供了新的思路和数据支持。文章指出，基于本次研究的积极结果，一项名为LUCERNA的全球3期研究已经启动，旨在CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥1的HER2阴性、局部晚期或转移性G/GEJ患者中，验证靶向CLDN18.2的药物、标准化疗以及免疫治疗的三联疗法疗效。

题图来源：123RF

参考资料

[1]Shitara, K., Shoji, H., Fazio, N. et al. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04306-9

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