Med | 柴人杰/齐洁玉/贺祖宏利用碱基编辑技术实现DFNB9小鼠听力逆转，拓宽遗传性耳聋治疗窗口

听力损失是全球最常见的感官障碍之一，目前影响着全球约 15 亿人【1】。 约 4.3 亿人（含 3400 万儿童）患有致残性听力损失。在听力损失的致病因素中，基因突变占比超半数，而 常染色体隐性遗传性听力损失 是最主要的遗传类型，占遗传性非综合征型病例的 80%【2,3】。 OTOF 作为经典的致聋基因，其编码的 OTOF 蛋白是耳蜗内毛细胞带状突触突触小泡胞吐的关键分子，在听觉毛细胞与螺旋神经节神经元的突触传递中发挥核心作用【4,5】。 OTOF 基因突变是先天性听觉神经病谱系障碍 （ Auditory Neuropathy Spectrum Disorder ， ANSD ） 的主要病因。 ，携带纯合 OTOF 突变的患者多表现为双侧重度语前聋，目前已发现超 200 种 OTOF 突变可引发听力损失 。

针对 OTOF 突变导致的 DFNB9 型遗传性耳聋，现有干预手段存在明显局限：人工耳蜗需终身维护且有创，基因增强疗法无法直接纠正致病突变，疗效可能随时间下降； RNA 编辑虽能改善听力，却无法实现 DNA 水平的永久修复。而 DNA 碱基编辑凭借高特异性和修复持久性的优势，成为遗传性耳聋治疗的潜在新策略【6-9】。此前已有研究利用碱基编辑恢复了 多种 耳聋小鼠的听力 ，包括 DFNB9 ，但研究以出生后 0-21 天的断奶前小鼠为模型 。 该阶段小鼠耳蜗的成熟度仅对应人类胚胎发育阶段，与人类出生即成熟的耳蜗发育特征存在显著差异【10】，极大限制了研究的临床转化价值。

近日，东南大学柴人杰教授 联合北京理工大学齐洁玉教授 、 东南大学贺祖宏教授 在 Cell Press 细胞出版社医学旗舰刊Med上 在线发表了题为Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model的研究论文 。该研究成功筛选出高效腺嘌呤碱基编辑器Nme2ABE8e，实现了对致病性Otofc.2815C>T突变的精准纠正，证实碱基编辑技术对成年DFNB9小鼠的听力修复效果，且明确该疗法具有宽治疗时间窗口、高安全性和良好的临床转化潜力，为遗传性耳聋的成年患者治疗带来了新希望。

研究团队筛选并优化多款腺嘌呤碱基编辑器后，确定 Nme2ABE8e 对 DFNB9 致病突变具有最优的靶向编辑效率和特异性。该编辑器可成功恢复成年 DFNB9 小鼠的 OTOF 蛋白表达与耳蜗内毛细胞突触连接， 1 月龄 DFNB9 模型 小鼠接受治疗后听力快速恢复至近野生型水平，且改善效果至少持续 6 个月； 2 、 3 、 4 月龄的成年 DFNB9 模型 小鼠接受治疗后，听力也均得到显著改善，证实该碱基编辑疗法具备 远超现有研究的宽治疗时间窗口 。 此外，安全性评估证实， Nme2ABE8e 对听觉、运动或记忆功能均无不良影响。 上述研究 充分证实了 Nme2ABE8e 碱基编辑疗法的安全性 与有效性， 打破 了 年龄限制，拓宽遗传性耳聋基因治疗 的潜在 受益 群体 。

图 1 ： DNA 碱基编辑治疗 DFNB9 策略示意图 。

此前的遗传性耳聋基因治疗研究多聚焦于新生儿或幼龄动物模型，而本研究首次证实碱基编辑技术对成年 DFNB9 小鼠的听力修复效果，打破了遗传性耳聋基因治疗的年龄限制，为那些错过新生儿筛查、未接受早期干预的成年听力损失患者带来了重获新声的可能，拓宽了基因治疗的受益人群。该研究不仅证实了 DNA 碱基编辑疗法治疗 DFNB9 型遗传性耳聋的安全性和有效性，更明确了其宽治疗时间窗口和跨物种的临床转化潜力，为遗传性耳聋的成年患者基因治疗提供了全新的策略和科学依据，也为其他单基因遗传性感官障碍的治疗提供了重要参考。

东南大学柴人杰教授，北京理工大学齐洁玉教授，东南大学贺祖宏教授为 该论文的 共同通讯作者。东南大学博士研究生张紫雨 和 王嫚，东南大学附属中大医院谈方志副研究员，东南大学博士后张李燕为 该论文的 共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00004-8

东南大学柴人杰实验室自 201 3 年成立以来，专注于 听觉器官的替代与修复 。团队长期招聘博士后、特聘副研究员和研究员，热诚欢迎有 基因组 学、分子生物学 、 生物信息学 、人工智能、组织工程学 等背景的人才加入。

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制版人：十一

参考文献

1. World Health Organization. Deafness and hearing loss. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss .

2. Rennels , M., and Pickering, L.K. (2005). Sensorineural hearing loss in children . Lancet 365, 2085–2086. 10.1016/S0140-6736(05)66724-4.

3. Morton, C.C., and Nance, W.E. (2006). Newborn hearing screening--a silent revolution . N. Engl. J. Med. 354, 2151–2164. 10.1056/NEJMra050700.

4. Vona , B., Rad, A., and Reisinger, E. (2020). The Many Faces of DFNB9: Relating OTOF Variants to Hearing Impairment. Genes (Basel) 11, 1411. 10.3390/genes11121411 .

5. Roux, I., et al. (2006). Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell 127, 277–289. 10.1016/j.cell.2006.08.040 .

6 . Peters, C.W., et al. (2023). Rescue of hearing by adenine base editing in a humanized mouse model of Usher syndrome type 1F. Mol. Ther . 31, 2439–2453. 10.1016/j.ymthe.2023.06.007.

7. Yeh, W.H., Shubina-Oleinik , O., Levy, J.M., Pan, B., Newby, G.A., Wornow , M., Burt, R., Chen, J.C., Holt, J.R., and Liu, D.R. (2020). In vivo base editing restores sensory transduction and transiently improves auditory function in a mouse model of recessive deafness. Sci. Transl. Med. 12, eaay9101. 10.1126/ scitranslmed.aay 9101 .

8. Xue, Y., et al. (2022). Gene editing in a Myo6 semi-dominant mouse model rescues auditory function. Mol. Ther . 30, 105–118. 10.1016/j.ymthe.2021.06.015.

9. Cui, C., et al. (2025). A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness. Nat. Biomed. Eng. 9, 40–56. 10.1038/s41551-024-01235-1.

10. Moore, J.K., and Linthicum, F.H. Jr (2007). The human auditory system: a timeline of development. Int. J. Audiol . 46, 460–478. 10.1080/14992020701383019 .

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