神经肌肉疾病治疗新进展：寡核苷酸与偶联疗法展现潜力

日前，2026年肌营养不良协会（Muscular Dystrophy Association，MDA）临床与科学大会在美国奥兰多落下帷幕。MDA临床与科学大会是一项专注于神经肌肉疾病研究与临床进展的重要国际会议。在今年的大会上，多家生物医药公司分享了针对不同神经肌肉疾病创新疗法的新进展。

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寡核苷酸疗法作为一种靶向RNA的创新治疗模式，在治疗包括杜氏肌营养不良症（DMD）在内的多种神经肌肉疾病中已经展现出显著疗效。本文将重点介绍在MDA临床与科学大会上的部分寡核苷酸疗法的进展。

Avidity Biosciences抗体偶联寡核苷酸疗法1年疗效积极

诺华（Novartis）公司旗下的Avidity Biosciences公布了抗体偶联寡核苷酸疗法delpacibart zotadirsen（del-zota）在治疗DMD患者的1/2期临床试验EXPLORE44和开放标签扩展研究EXPLORE44-OLE中获得的结果。Del-zota由抗转铁蛋白受体1（TfR1）抗体与诱导DMD基因外显子44跳跃的反义寡核苷酸（ASO）偶联而成。Del-zota旨在恢复肌营养不良蛋白的表达，在适用于外显子44跳跃治疗的DMD患者体内产生一种较短但具有功能的肌营养不良蛋白。

在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE研究中，共纳入42名DMD患者，其中可行走患者28例，不可行走患者14例，年龄为7–27岁。所有正在参与研究的受试者累计接受了约1年的del-zota治疗。试验结果显示，在这1年期间，中位血清肌酸激酶（CK）水平保持在接近正常范围的上限。在1年时，与自然疾病史数据相比，del-zota治疗与关键功能指标的改善相关。Del-zota总体显示出可接受的安全性和耐受性。研究者表示，这些结果支持del-zota有望改善特定DMD患者的生活质量。

Wave Life Sciences寡核苷酸疗法48周临床结果积极，计划今年递交新药申请

Wave Life Sciences公司公布了在研反义寡核苷酸疗法WVE-N531在开放标签2期临床试验FORWARD-53中获得的结果。该研究针对适用于外显子53跳跃治疗的DMD患者。共有11名男孩（年龄5–11岁；其中10名可行走，1名不可行走）最初接受WVE-N531治疗。所有11名受试者均已进入研究的延长期，目前每月接受一次WVE-N531给药。

FORWARD-53研究在患者接受WVE-N531治疗48周后显示出积极结果。WVE-N531在48周内表现出良好的安全性和耐受性；所有与治疗相关的不良事件均为轻度至中度，未出现严重不良事件或因不良事件导致的停药。经肌肉含量校正的肌营养不良蛋白表达水平在24至48周期间保持稳定，平均为7.8%。在24至48周期间，88%的患者（7/8）平均肌营养不良蛋白表达水平超过5%。外显子跳跃水平在48周治疗期间保持一致，在24至48周期间平均达到54%。

WVE-N531能够同时靶向肌纤维和肌肉干细胞，预计可恢复营养不良肌肉中的再生能力。肌肉组织学分析显示，肌纤维从再生阶段向成熟阶段转变，同时肌肉纤维化显著减少（24至48周期间降低28.6%；p<0.01）。此外，还观察到肌酸激酶水平下降50%（p<0.001），以及IL-6和MCP-1水平降低。与自然病程数据相比，多项功能评估指标也显示改善。

Wave公司在近期发布的财报中表示，该公司计划在今年向美国FDA递交新药申请（NDA），寻求WVE-N531的加速批准。

抗体偶联siRNA疗法展现肌肉特异性递送潜力

Soufflé Therapeutics公司致力于利用其专有发现平台，实现治疗药物在肌肉组织中的选择性递送。在MDA临床与科学大会上，该公司展示了在研抗体偶联siRNA疗法SFL-0821的临床前研究结果。SFL-0821是一种由Soufflé专有的肌细胞靶向抗体与一种对人DUX4转录本具有高度特异性的siRNA组成。DUX4的异常表达导致面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的发生。通过基因沉默抑制DUX4表达被认为是一种具有前景的治疗策略。

在动物模型中，单次静脉给药后，SFL-0821在骨骼肌中实现了强效且呈剂量依赖性的DUX4mRNA沉默（>80%），并持续3个月。免疫组织化学分析显示，细胞核内DUX4蛋白表达显著降低，这与DUX4调控转录本表达下调的结果一致。DUX4表达的降低还与肌肉质量增加及肌肉功能改善相关。这些研究数据支持SFL-0821作为一种创新治疗方案的潜力，有望为FSHD患者带来新的治疗选择，公司计划于2026年启动临床试验。

今年一月，Soufflé公司与拜耳（Bayer）达成战略研发合作，共同开发靶向心脏的siRNA疗法，治疗一种扩张型心肌病。

一体化平台助力寡核苷酸偶联药物开发

在MDA临床与科学大会上，多款寡核苷酸偶联药物的进展显示出偶联技术扩展寡核苷酸药物应用范围的潜力。尽管偶联技术为将寡核苷酸递送到特定细胞或组织，并优化“药物特征”提供了机会，然而，偶联化学的复杂性给药物创新者带来了重大挑战。药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。

药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES可以为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一站式解决方案，支持从药物发现到开发再到商业化生产。全面的平台能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵盖配体、毒素、连接子、脂质、聚乙二醇（PEG）等。凭借丰富的经验，WuXi TIDES能够提供灵活的解决方案，项目周转时间短，并可为任何规模的序列设计、合成以及分析提供全面的支持。

参考资料：

[1] Del-zota treatment is associated with near normalization of CK levels and improvements in key functional outcomes at 1 year in participants with DMD44. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/del-zota-treatment-is-associated-with-near-normalization-of-ck-levels-and-improvements-in-key-functional-outcomes-at-1-year-in-participants-with-dmd44/

[2] 48-Week Data from the Phase 2 Open-Label FORWARD-53 Study of WVE-N531 in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/48-week-data-from-the-phase-2-open-label-forward-53-study-of-wve-n531-in-boys-with-duchenne-muscular-dystrophy-amenable-to-exon-53-skipping/

[3] Targeting DUX4 by Myocyte-Selective siRNA Conjugate to Treat FSHD. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/targeting-dux4-by-myocyte-selective-sirna-conjugate-to-treat-fshd/

[4] Bayer and Soufflé Therapeutics announce strategic collaboration to advance cell-specific heart-targeted siRNA therapy. Retrieved March 12, 2026, from https://www.souffletx.com/news/press-releases/120826/

[5] DYNE-401 demonstrates potential to address Pompe disease with low and infrequent dosing. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/dyne-401-demonstrates-potential-to-address-pompe-disease-with-low-and-infrequent-dosing/

[6] Wave Life Sciences Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results and Provides Business Update. Retrieved March 12, 2026, from https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-reports-fourth-quarter-and-full-year-2025

[7] The 2026 MDA Clinical & Scientific Conference Highlights Breakthroughs in Neuromuscular Research, Innovative Therapies, and Patient Care. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mda.org/press-releases/the-2026-mda-clinical-scientific-conference-highlights-breakthroughs-in-neuromuscular-research

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