降压药用尽仍不达标？除了原醛症，这个原因90%的医生想不到

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低肾素高血压查了原醛，结果正常，怎么回事？

撰文：医学界报道组

在内分泌科和高血压门诊，我们经常遇到这样的患者：血压显著升高，多种降压药联合治疗仍不达标；化验显示肾素水平被抑制，但醛固酮正常或偏低。按照常规思路，低肾素高血压首先考虑原醛症，可这些患者的醛固酮结果并不支持。

这类患者往往被归入“原发性高血压”的范畴，继续调整降压方案，效果依然有限。那么，他们血压难控的真正原因究竟是什么？

近期，Nature发表了一篇关于低肾素高血压病因的重磅综述（图1）[1]。综述指出，部分被归为“原发性高血压”的患者，尤其是那些肾素水平被抑制却醛固酮正常的难治性病例，其真正的病因可能是11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）的部分功能缺陷，导致皮质醇“冒充”醛固酮过度激活盐皮质激素受体（MR），即非经典表观盐皮质激素过多（NC-AME）。这为我们理解和管理低肾素高血压提供了全新视角。

图1 研究截图

从罕见病到常见机制：认识11β-HSD2的部分缺陷

要理解NC-AME，需要先了解一个关键酶——11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）。这个酶的主要工作是“保护”盐皮质激素受体（MR）。正常情况下，血液中皮质醇浓度远高于醛固酮，如果没有11β-HSD2，皮质醇就会大量占据MR，引发水钠潴留和高血压。11β-HSD2的作用正是将皮质醇转化为无活性的可的松，确保MR只被醛固酮激活。

经典表观盐皮质激素过多（AME）是一种极其罕见的遗传病，由HSD11B2基因双等位突变导致11β-HSD2完全失活。患者在婴幼儿期即出现严重高血压、低血钾，预后极差。而本文讨论的NC-AME，则是11β-HSD2的“部分”功能缺陷。

这种部分缺陷的临床表现更加隐匿，但远比经典AME常见。它不会导致极早期的重症高血压，而是以早发的2级或3级高血压为主要表现，且对常规降压治疗反应不佳。这正是那些让我们感到棘手的“难治性高血压”患者。

诊断线索：皮质醇/可的松比值是关键指标

那么，如何在临床上识别NC-AME？综述给出了清晰的生化诊断框架：

首先，最核心的指标是血清皮质醇/可的松比值>4.4。由于11β-HSD2活性下降，皮质醇转化为可的松的过程受阻，导致血液中皮质醇相对升高、可的松相对降低，比值升高。这是反映11β-HSD2功能状态最直接的指标。

其次，患者常表现为血浆肾素活性被抑制（<1.0ng/mL/h），这与MR被过度激活是一致的。同时可能伴有皮质醇水平偏低（<58nmol/L或2.1μg/dL），这是由于部分皮质醇被“消耗”在激活MR上？还是存在更复杂的反馈调节机制？目前尚不完全清楚，但这一现象已被多个研究证实。

此外，尿钾排泄增加也常见，但低血钾并非诊断必要条件，NC-AME的低血钾发生率远低于经典AME。

基于这些指标的一项人群研究显示，在高血压成人中，约7%符合NC-AME的生化模式。这意味着，每100个高血压患者中，可能有7个被误诊为原发性高血压，而他们其实患有NC-AME。

病因谱扩展：不仅是遗传，环境因素同样关键

认识到这种状态的存在，接下来的关键问题是：它从何而来？又该如何应对？

NC-AME与传统单基因疾病的最大区别在于其多因素病因。综述指出，11β-HSD2活性下降可由多种因素叠加导致：

• 遗传背景：HSD11B2基因的杂合多态性，可能使个体对酶功能抑制更敏感。

• 表观遗传修饰：基因启动子区CpG岛甲基化、特定microRNA下调，均可影响酶的表达水平。

• 环境暴露：这是最值得临床关注的部分。外源性物质如甘草酸（常见于甘草糖、某些中药）、双酚A（塑料制品）、唑类抗真菌药；内源性“甘草酸样因子”；以及慢性肾功能不全，均可直接抑制11β-HSD2活性。

这意味着，NC-AME可能是一种“获得性”或“环境诱发性”状态，而非一成不变的遗传缺陷。这也提示我们，询问患者的饮食习惯、用药史、职业暴露，可能成为诊断的重要线索。

治疗策略：MRA为何有效？皮质醇就是答案

理解病因后，治疗逻辑就变得清晰起来。既然核心问题是MR被皮质醇过度激活，那么盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）就是最直接的解决方案。

综述指出，PATHWAY-2研究已经为这一策略提供了有力证据。在这项针对难治性高血压的经典试验中，螺内酯的降压效果优于比索洛尔和多沙唑嗪。研究将其归因于对醛固酮的阻断。

而综述也提出了另一种解读：那些对螺内酯反应良好的低肾素患者，可能正是NC-AME患者——他们的高血压由皮质醇驱动，而螺内酯恰好阻断了皮质醇的作用。

因此，MRA不仅是原醛症的一线选择，也应成为NC-AME的首选治疗。临床可选的药物包括：

• 螺内酯：经典选择，证据充分，但需注意抗雄激素副作用

• 依普利酮：选择性更高，副作用更少

• 非奈利酮：新型非甾体类MRA，心肾保护作用更突出，适用于合并靶器官损害者

对于确诊或高度怀疑NC-AME的患者，MRA应作为核心治疗药物加入方案。其他探索中的策略包括阿米洛利、小剂量糖皮质激素（抑制ACTH从而减少皮质醇产生）、11β-羟化酶抑制剂等，但目前证据有限，暂不作为常规推荐。

总结：重塑低肾素高血压的诊疗路径

NC-AME的提出，打破了原发性高血压与继发性高血压的传统二分法。它提醒我们，在低肾素高血压的鉴别诊断中，除了考虑原醛症，还应关注皮质醇代谢这个“盲区”。

对于临床医生而言，这意味着两个层面的行动：

• 诊断层面：对于难治性高血压、早发性高血压、或低肾素但醛固酮不高的患者，应考虑检测血清皮质醇/可的松比值。如果比值>4.4，应高度怀疑NC-AME。

• 治疗层面：对于这类患者，MRA应作为核心治疗药物。即使醛固酮正常，MRA同样有效，因为其靶点正是病理机制的核心——被皮质醇过度激活的盐皮质激素受体。

约7%的高血压患者可能因此获益于精准的MRA治疗。将皮质醇代谢评估纳入高血压诊疗体系，将帮助我们拨开“原发性高血压”的迷雾，实现从“经验性用药”到“机制性治疗”的跨越，为这部分长期被忽视的患者提供真正的精准医疗。

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您在临床遇到低肾素、难治性高血压但原醛筛查阴性的患者时，常规的下一步诊疗方案是什么？是否会考虑检测皮质醇/可的松比值？欢迎在留言区分享您的经验。

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参考文献：

[1].Carvajal, C.A., Tapia-Castillo, A., Uslar, T. et al. Driving hypertension: non-classic apparent mineralocorticoid excess. Nat Rev Endocrinol 22, 131–132 (2026). https://doi.org/10.1038/s41574-025-01209-6

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责任编辑：银子

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