欧世盛微反应加氢仪应用案例：利普斯他汀的微填充床连续流动加氢

2022年发表于《现代化工》的文献《利普斯他汀的微填充床连续流动加氢》，对利普斯他汀的微填充床连续流动加氢工艺进行了探索。课题组采用微填充床反应器首次实现了利普斯他汀连续流动加氢合成奥利司他，相较于传统高压加氢釜工艺，连续流动加氢工艺节约钯催化剂80%，产率提升 5%。欧世盛H-Flow 全自动微反应加氢仪在研究中被用作利普斯他汀微填充床连续流动加氢合成奥利司他的核心反应设备，为整个连续加氢工艺的开展提供了硬件支撑。

H-Flow全自动微反应加氢仪

H-Flow基于微反应加氢技术，将高纯氢气与连续流动的反应物在装有催化剂的微填充柱内混合并发生反应，结合全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集功能让加氢反应从此变得安全、高效、节能。本仪器适用于实验室内加氢工艺开发及催化剂快速筛选，同时，高通量版可实现通风橱内加氢产品公斤级定制生产。

01 氢源灵活：

可与氢气钢瓶直接连接，也可选配高压高纯氢气发生器。

02 过程强化:

整个加氢过程全流程控制，避免批次间差异。加氢过程强化，反应时间缩短至3min内。

03 一机多用:

可实现条件筛选mg和g级产品制备及催化剂寿命评价，高通量版本可实现公斤级产品制备。

04 本质安全:

反应器体积小，装置具有本质安全属性。设备体积小，可放置在通风橱内工作。

05 应用广泛:

200℃反应温度和10MPa系统工作压力，适合广泛的加氢应用。

研究亮点及意义

率先将微填充床反应器引入利普斯他汀加氢工艺，突破了该反应长期依赖传统高压加氢釜的现状，实现了连续流动加氢的技术创新，同时依托微反应器特性实现体系高效传质、生产工艺简化、反应本质安全的多重突破。

该研究丰富了微反应连续加氢技术在医药中间体合成中的应用研究，为微填充床反应器在非均相催化加氢反应中的工业化应用提供了实验数据与理论支撑；为医药、精细化工领域的传统间歇式加氢工艺改造提供了研究思路。

导图

实验方法

>>>>材料及设备

材料试剂：采用大邦生物的利普斯他汀庚烷原料液（浓度 50mg/mL，HPLC 纯度 85%~88%）及对应标样、奥利司他标样。催化剂和氢气均为工业级。

核心设备：主要包括欧世盛公司的H-Flow -S05 全自动加氢反应仪；以及美国沃特世的E2695 高效液相色谱仪。

>>>>工艺流程

利普斯他汀庚烷溶液经泵输送至气液混合器，与氢气充分混合后进入装填催化剂的微填充床完成加氢反应；反应液经换热器冷却、气液分离器分离后，直接进入结晶工序，全程采用连续流动模式。为方便前后不同工艺的衔接，优先考查庚烷为溶剂的反应条件。

>>>>分析方法

采用高效液相色谱法（HPLC）检测产物。奥利司他检测选用纳微C18色谱柱，设定检测波长195nm、流动相乙腈：水 = 85:15 、柱温30℃等条件；通过氮气吹干庚烷、流动相定容、过滤等前处理方式制备样品，以外标法测定利普斯他汀和奥利司他浓度，并依据对应公式计算反应转化率与产物产率。

实验结果

>>>>催化剂筛选

在固定反应条件下，对 4 种不同负载量和载体的钯基催化剂进行活性筛选，结果显示 5% Pd/C 与 1% Pd/Al₂O₃催化活性相当（转化率 100%、奥利司他纯度 91.02%），但 1% Pd/Al₂O₃具有不易燃、载钯量低、成本低的优势，故确定为最优催化剂。

>>>>工艺参数优化

以 1% Pd/Al₂O₃为催化剂，通过单因素实验确定各工艺最优参数，且所有最优参数均兼顾反应效率、产物纯度、设备成本与安全性。

反应温度：50℃以上可实现完全转化，但高温会导致奥利司他脱羧基反应，降低产物纯度；故50℃为最佳。

氢化压力：1MPa 即可实现 100% 转化率，高于 1MPa 无明显提升。考虑到安全因素及设备建造成本，选择反应压力为 1 MPa。

氢气利普斯他汀摩尔比：理论摩尔比 2:1 转化率不足；随着氢气利普斯他汀摩尔比增加，转化率升高，但增至 5∶1时，转化率反而降低，可能是由于气体流速增大，缩短了物料停留时间；最佳氢气利普斯他汀摩尔比为3∶1。

质量空速：0.1~0.3h⁻¹ 可完全转化，空速过低会因停留时间过长降低奥利司他纯度，过高则反应不完全。最佳为 0.3h⁻¹。

>>>>中试放大实验

采用 sS50 中试设备将工艺放大 30 倍进行验证，并与传统高压氢化釜工艺参数进行对比，结果显示：微填充床工艺与高压釜工艺转化率均为 100%，但微填充床工艺产率提升至 96.54%、奥利司他纯度达 93.03%，显著优于高压釜工艺（产率 91.41%、纯度 87.78%）。

主要结论

微填充床连续流动加氢工艺可成功实现利普斯他汀向奥利司他的转化，优化后工艺条件为：氢气压力 1MPa、温度 50℃、庚烷为溶剂、原料浓度 50mg/mL、氢气 / 利普斯他汀摩尔比 3:1、质量空速 0.3h⁻¹，催化剂为 1% Pd/Al₂O₃。

相较于传统高压加氢釜工艺，该新工艺可节约 80% 钯催化剂，产物产率提升 5%，且奥利司他纯度更高，降低了后续结晶纯化的成本与负担。

微填充床反应器通过强化气液传质，实现了反应参数的精确控制，持液体积小使其具备本质安全特性，设备自动化程度高、操作简便，催化剂固定床形式也便于在线再生，进一步降低催化剂成本。

主要图表

图1 利普斯他汀加氢反应流程

表1 不同类型加氢催化剂筛选结果

表2 反应温度对氢化的影响

表3 反应压力对氢化的影响

表4 氢气/利普斯他汀摩尔比对氢化的影响

表5 质量空速对氢化影响

表6 和高压氢化釜工艺对比

参考文献

郭远良，张吉松，彭 滢，等. 利普斯他汀的微填充床连续流动加氢［J］. 现代化工，2022，42（8）：225-228.