Nature子刊：AI打破抗生素耐药困局，蛋白质语言模型跨越序列鸿沟，解锁远源抗菌肽

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的严峻挑战。世界卫生组织（WHO）将其列为人类面临的十大公共卫生威胁之一。随着“超级细菌”的蔓延，传统抗生素正节节败退，寻找具有全新作用机制、细菌难以产生抗药性的候选药物，成为医学界迫在眉睫的挑战。

当传统抗生素逐渐失效，科学家们将目光投向了自然界中存在数百万年、几乎不产生耐药性的抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMP）。然而，传统的抗菌肽挖掘方法高度依赖已知多肽的序列相似性，可能错失了大量未被发现的、演化上距离遥远但功能强大的“宝藏”。

2026 年 3 月 3 日，香港中文大学李煜教授团队、中国科学院深圳先进技术研究院戴磊研究员团队合作（余沁泽、刘红宾、施海梅为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models 的研究论文。

该研究开发了基于蛋白质语言模型和深度学习的抗菌肽挖掘新方法——HMD-AMP，成功突破传统技术瓶颈，挖掘出大量进化远源、高活性且低毒性的抗菌肽，为新型抗菌药物研发提供了新策略和候选分子。

从“相似性匹配”到“模式识别”

该研究开发了基于蛋白质语言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。该框架利用经短肽数据微调的蛋白语言模型ESM-2提取深层序列特征，并结合分层多任务深度森林分类器，构建了端到端预测体系。与传统方法不同，蛋白质语言模型无需依赖显式序列比对，而是通过大规模无监督学习捕捉蛋白序列中的“隐式语义表示”——即进化与结构层面的深层规律。从而能够识别那些序列上看似无关、但功能上高度保守的抗菌肽。此外，HMD-AMP 不仅能够精准区分抗菌肽与非抗菌肽，还能预测抗菌谱类型，实现更精细的功能评估。

研究团队首先进行了严苛的“跨物种”和“远程同源”测试。他们将训练数据按来源物种分组，让模型“留一组，学其他”，模拟面对全新物种的预测。结果显示，HMD-AMP 在所有测试中都表现稳健，尤其是在预测细菌来源的、与训练数据相似度不足 50% 的抗菌肽时，其 F1 分数显著优于其他模型。

更关键的是，研究团队构建了与训练数据序列相似度低于 40% 的独立测试集。在这个最困难的场景下，其他模型的性能大幅下滑，而 HMD-AMP 的 F1 分数仅略微下降，保持领先优势超过 13 个百分点。

惊人的发现规模

理论验证之后，研究进入激动人心的应用阶段。研究团队将 HMD-AMP 应用于九个哺乳动物宿主及其肠道微生物的基因组数据，共预测出超过 3700 万个潜在的抗菌肽。

为了进行深入验证，他们选择了数据最全面的猪作为模型系统，从猪的宿主基因组和肠道微生物组数据中，研究团队最终锁定了 7646 个高置信度候选抗菌肽。研究团队进一步合成了其中 62 个候选抗菌肽进行实验验证，结果令人振奋：其中 52 个展现出强烈的抗菌活性，阳性率高达 84%。这些抗菌肽能够对抗包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌在内的多种猪源重要致病菌。这 52 个抗菌肽中，有 30 个与已知抗菌肽的序列相似度低于 40%，属于演化上遥远的远源抗菌肽。

实验验证：安全、高效

在 74 个经验证的有效抗菌肽中，48 个属于序列新颖的远源抗菌肽，它们虽然序列差异显著，但保留了典型抗菌肽的结构折叠和功能基序，这表明了模型捕捉到了进化过程中保守的功能特征，而非简单的表面序列模式。

研究团队进一步对 14 个活性较高的抗菌肽进行了深入评估。结果显示，其中 8 个（包涵 4 条个远源新序列抗菌肽）的抗菌活性可与多粘菌素B、万古霉素等临床使用的抗生素相媲美。

进一步溶血与细胞毒性实验表明，这些高活性的抗菌肽未表现出明显毒性，显示出良好的安全性。

关键的活体实验显示，在小鼠腹膜感染模型中进行，体外活性最强的未经优化的天然抗菌肽在体内系统的复杂环境中效力虽有所下降，但仍能将感染致命大肠杆菌小鼠的存活率提高至 30%，证明了其体内活性的存在。

意义与展望：打开抗菌宝库的新钥匙

这项研究的意义重大——

方法论突破：证明了蛋白质语言模型在发现进化遥远、功能强大的天然抗菌肽方面的巨大潜力。HMD-AMP 不再依赖序列相似性，而是通过理解深层的进化与功能模式进行预测，极大地扩展了可探索的序列空间。

资源宝库：研究预测出的数千万条抗菌肽序列，构成了一个前所未有的巨大资源库，为后续开发新型抗菌药物提供了海量候选分子。

转化前景：已验证的几条高效低毒的抗菌肽，尤其是其中体内有效的抗菌肽，是开发成新型抗菌药物的绝佳起点，有望用于应对日益严峻的耐药菌感染。

抗生素耐药性的战争远未结束，但 AI 的加入为我们提供了一把打开自然界抗菌分子宝库的新钥匙。HMD-AMP 不仅让我们发现了新的“武器”，更指明了一条通过理解生命语言本身来设计未来药物的新道路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01630-w