Immunity | “保护性”巨噬细胞为何反成炎症帮凶？黄涛等揭示类风湿关节炎中代谢耗竭驱动泛死亡新机制

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种以慢性、破坏性关节炎症为特征的自身免疫性疾病，影响全球约1%的人口。尽管目前已有多种治疗手段，RA仍无法治愈，约15%的患者即使经过多种改善病情的抗风湿药物治疗，关节炎症仍持续数十年，被称为“难治性RA”（difficult-to-treat RA）。理解关节炎症如何从保护性转变为病理性并得以长期维持，是开发新一代疗法的关键。

RA滑膜组织中存在大量巨噬细胞，其中包含多种功能异质性的亚群。表达MerTK和CD206的SELENOP hi 巨噬细胞被认为是组织驻留型、具有修复和促炎症消退功能的"保护性"巨噬细胞。然而，一个长期存在的悖论是：即使这些促修复巨噬细胞在炎症关节中大量存在，组织破坏仍然持续进展。这些"好"的巨噬细胞为何未能发挥其保护作用？

2026年 3 月 6日 ，美国妙佑医疗国际 （ Mayo Clinic ） 的Cornelia M. Weyand教授和Jorg J. Goronzy教授团队在Immunity杂志在线发表了题为Macrophage metabolic exhaustion and PANoptotic cell death drive chronic tissue inflammation in rheumatoid arthritis的研究论文，揭示了RA中SELENOPhi巨噬细胞通过C1q自分泌信号、C1QBP线粒体移位介导的代谢危机和SARM1驱动的NAD+降解，发生PANoptosis（泛凋亡）形式的免疫原性细胞死亡，释放大量炎症介质，驱动并维持慢性滑膜炎症。研究同时证明药理性抑制SARM1可有效缓解滑膜炎症，为RA治疗提供了新靶点。

研究团队通过对RA患者滑膜组织的单细胞RNA测序和分泌组分析，发现SELENOP hi 巨噬细胞是补体成分C1q的主要来源，RA患者血清C1q浓度显著升高，且C1q分泌量与滑膜炎症评分呈正相关。同时，利用CellChat分析预测补体信号的细胞间通讯模式，发现C1q信号主要在巨噬细胞之间传递，而非作用于T细胞。在已知C1q受体中，C1QBP在巨噬细胞上的表达最为突出，且富集于MerTK hi CD206 hi 亚群。这一发现揭示了SELENOP hi 巨噬细胞同时是C1q的主要来源和靶细胞，形成了一个自分泌/旁分泌补体信号回路。

研究者注意到，从滑膜组织中分离的SELENOP hi 巨噬细胞在体外存活时间短，活细胞成像显示细胞肿胀、膜破裂和DNA释放，指向非凋亡性的溶解性细胞死亡， 且 死亡/濒死巨噬细胞比例与组织炎症严重程度显著正相关。 功能实验证实，C1q刺激可显著加速RA来源巨噬细胞的溶解性死亡，而健康供体巨噬细胞则对C1q具有抵抗力，提示RA巨噬细胞存在预先形成的代谢脆弱性。 siRNA敲低实验证实，C1QA沉默可减少自发性细胞死亡，而C1QBP沉默的保护效果更为显著，确认C1QBP是控制巨噬细胞生死命运的关键"门控"分子。 分子水平上， C1q刺激激活了PANoptosis的多种效应分子，包括NLRC5/NLRP12上调、caspase-1/3/7/8激活和GSDMD/GSDME剪切，形成NLRC5-NLRP12-caspase-8 PANoptosome复合物。

本研究 进一步 揭示了亚细胞定位调控机制 ， C1q刺激诱导C1QBP从细胞表面向线粒体移位，这一再分布将细胞外信号转导至线粒体内部，触发代谢危机：线粒体NAD+在刺激后2小时内即开始下降并持续降低，而细胞质和细胞核NAD+仅受轻微影响；线粒体膜电位大幅下降，ETC功能受损；ATP产量急剧降低。代谢组学分析显示，NAD+和NADH快速消耗，同时环腺苷二磷酸核糖 （ cADPR ） 积累增加6-7倍。功能实验证实cADPR是驱动膜破裂的关键效应分子，而cADPR选择性拮抗剂可有效保护巨噬细胞。

进一步鉴定NAD+降解的酶学基础，研究者发现SARM1 集中 表达于SELENOP hi 巨噬细胞，SARM1（Sterile alpha and TIR motif containing 1）是一种定位于线粒体的NAD+糖水解酶，其TIR结构域具有强效的NAD+水解活性，能将NAD+转化为cADPR。RA巨噬细胞中SARM1的蛋白表达显著高于健康对照。系统性 的敲低 实验明确显示仅SARM1沉默能阻断 补体 诱导的NAD+下降和溶解性细胞死亡。此外，通过补充烟酰胺（NAM）恢复NAD+水平或使用SARM1选择性药理抑制剂DSRM-3716，均可有效恢复细胞NAD+浓度并保护巨噬细胞。

为验证上述机制在体内的相关性，研究团队采用了人源化NSG小鼠嵌合模型——将人类滑膜组织移植至NSG小鼠皮下，再通过过继转输RA患者外周血单个核细胞诱导滑膜炎。C1q处理使滑膜炎症评分 升高 ，巨噬细胞和T细胞数量显著增加，促炎细胞因子表达大幅上调。而SARM1选择性抑制剂DSRM-3716 具有 治疗效果：在自发性和C1q加重的滑膜炎模型中，DSRM-3716均显著降低炎症评分，保护MerTK + CD206 + 巨噬细胞死亡率降低，减少组织浸润T细胞和促炎成纤维细胞。RNA-seq分析进一步显示，SARM1抑制在下调趋化因子、细胞因子和基质金属蛋白酶的同时，显著上调线粒体适能和氧化磷酸化相关基因，表明其不仅阻断炎症效应，还恢复了巨噬细胞的代谢健康。

值得注意的是，SARM1此前主要被视为神经退行性疾病的治疗靶点。本研究首次将SARM1的靶点价值拓展至自身免疫性炎症领域，DSRM-3716作为高选择性SARM1抑制剂在体内的良好疗效，为开发靶向SARM1的RA治疗策略奠定了坚实的临床前基础。此外，阻断C1QBP的线粒体转位、拮抗cADPR作用等替代策略，也为RA的精准治疗提供了新方向。

总之，该研究揭示了RA中保护性巨噬细胞通过代谢耗竭和PANoptosis转变为炎症驱动者的全新机制，将SARM1确立为连接代谢危机与免疫原性细胞死亡的核心节点，为理解自身免疫性炎症的慢性化提供了重要的免疫代谢视角。

美国妙佑医疗国际的Cornelia M. Weyand教授和Jorg J. Goronzy教授为本文的共同通讯作者， 博士后研究员 黄涛为本文的第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00040-3?rss=yes

制版人： 十一

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