从疫苗到癌症和罕见病治疗，RNA药物背后的关键递送技术

近日，

Nature Reviews Bioengineering

RNA分子本身具有强负电荷、结构复杂且易被降解等特性，使其难以直接进入细胞。LNP递送体系则能够通过包封RNA分子、促进细胞摄取并帮助其完成内体逃逸，从而实现有效表达或基因调控。因此，LNP已经成为当前重要的非病毒RNA递送平台之一，并被应用于多种已上市药物和疫苗中。

例如，全球首个siRNA药物Onpattro（patisiran）便采用LNP递送系统，而COVID-19 mRNA疫苗的大规模成功应用，也进一步验证了这一技术路线在临床和产业层面的可行性。

从某种意义上说，RNA疗法的快速发展，不仅是分子生物学与合成技术的突破，也是一场关于递送系统工程化设计的持续创新。

从脂质体到LNP：递送技术半个多世纪的发展

脂质递送系统的研究历史可以追溯到上世纪60年代。1964年，研究人员通过透射电子显微镜观察到脂质体（liposome）结构，这种由脂质双层包裹形成的纳米囊泡随后被广泛研究用于药物递送。

在20世纪70年代，脂质体开始被探索用于蛋白和小分子药物递送。1995年，美国FDA批准了首个脂质体药物Doxil，这是阿霉素的脂质体制剂，能够通过改变药物在体内的分布来降低毒性并提高疗效。

然而，当核酸药物逐渐成为研究热点后，传统脂质体系统面临新的挑战。RNA分子体积更大、带有强负电荷且构象复杂，使得其在体内递送更加困难。

为解决这一问题，研究人员逐渐开发出新的脂质纳米颗粒体系。通过引入可电离脂质（ionizable lipids），成功降低了早期阳离子脂质带来的毒性问题，同时保留了与核酸结合的能力。这一策略逐渐发展为今天广泛使用的LNP体系。随着材料化学、纳米技术和制剂工程的进步，LNP逐步成为RNA药物递送的主流平台，并推动了一系列创新疗法进入临床与市场。

LNP为什么能够高效递送RNA？

脂质纳米颗粒是由多种脂质分子共同构建的复杂纳米结构。综述指出，目前大多数LNP体系通常包含四类关键脂质组分：

第一类是可电离脂质。这类脂质是LNP中最关键的成分之一。在制备过程中，它们在酸性条件下带正电，从而与带负电荷的RNA分子形成稳定复合物；而在生理条件下又趋于中性，从而降低毒性。当进入内体环境时，其电荷再次变化，有助于促进内体膜破裂并释放RNA。

第二类是胆固醇（cholesterol）。胆固醇在LNP中主要起到结构稳定作用，通过调节脂质分子之间的排列，提高纳米颗粒的机械稳定性和在体内的存留时间。

第三类是辅助脂质（helper lipids）。辅助脂质通常为磷脂类分子，它们能够调节脂质层的分子排列，并在内体环境中促进膜融合，从而提高RNA释放效率。

第四类是聚乙二醇化脂质（PEG-lipids）。PEG修饰能够形成一层水化外壳，减少血液中蛋白质吸附并延长循环时间，同时帮助控制纳米颗粒的大小。

▲脂质纳米颗粒的关键脂质成份（图片来源：参考资料[1]）

这些组分通过不同的比例和结构组合形成稳定的纳米颗粒结构，使RNA能够在体内保持稳定，并最终进入细胞发挥作用。

值得注意的是，脂质结构、比例以及配方条件的变化都会显著影响递送效率。因此，LNP体系的开发本质上是一项高度依赖材料设计和系统优化的工程。

RNA递送仍面临的重要挑战

尽管LNP技术已经取得显著进展，但RNA药物递送仍然面临多方面挑战。

首先是组织靶向性问题。目前许多LNP体系在体内主要富集于肝脏，这使得RNA疗法在其他组织中的递送仍然存在困难。

其次是免疫反应问题。某些脂质成分或PEG修饰可能引发免疫反应，从而影响药物安全性或重复给药效果。

此外，稳定性和储存条件也是重要挑战。例如，部分mRNA疫苗在早期需要极低温储存，增加了物流和供应链成本。

综述指出，未来RNA递送技术的重要研究方向之一，是通过新的脂质结构设计、材料组合和制剂策略来改善组织靶向性、降低免疫反应并提高体系稳定性。因此，从脂质材料创新到纳米体系设计，RNA递送技术的研发正在向更加系统化和工程化的方向发展。

一体化平台助力LNP研发和生产

在脂质体和LNP递送体系快速发展的背景下，脂质材料的研发与合成能力正成为RNA药物研发的重要基础。药明康德旗下合全药业（WuXi STA）的脂质纳米颗粒平台旨在帮助客户项目从研发阶段快速推进到临床和商业化生产阶段。

平台的LNP研发实验室配备了多通道微混合系统、不同规模的切向流过滤（TFF）系统、无菌过滤系统和分析设备。同时还配备其它混合技术与设备，例如MIVM、微流体、精密纳米系统和LNP挤出系统。研发实验室可进行LNP可行性研究、制剂开发和工艺开发。

平台的LNP生产车间为模块化设计，将多通道芯片、微混合系统和复杂的制备系统整合到一个以多通道微混合器为核心的LNP生产平台中，在药物载量、脂质体粒径控制和包封效率方面有显著的优势。此外，模块化设计提供了更高的灵活性，使该平台能够支持各种生产规模，每批可达10-50升。

值得一提的是，合全药业也可以提供寡核苷酸和特定功能性脂质（如可电离脂质和聚乙二醇化脂质）的合成和生产服务。该平台提供端到端服务，包含原料药、制剂和分析支持的一体化CMC开发和生产服务。

结语

Nature Reviews Bioengineering

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，将更多科学创新转化为造福全球病患的突破性疗法。

参考资料：

[1] Arral & Whitehead. (2026). Design principles of lipid nanoparticles for RNA delivery. Nature Reviews Bioengineering, https://doi.org/10.1038/s44222-026-00401-1

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