Cell重磅：国人团队破解酒渣鼻红斑之谜！

玫瑰痤疮（Rosacea），又称酒渣鼻，是一种炎症性皮肤疾病，由于针对病理血管扩张所致红斑的治疗效果有限，因此给人们带来了困扰。

2026年3月5日，中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队、山东大学孙金鹏教授团队、郭璐璐教授团队合作在Cell在线发表题为“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”的研究论文，该研究发现氧化戊二酸（α-KG）是与酒渣鼻相关的代谢产物，在患者体内含量升高，并且与红斑的严重程度相关。外源性α-KG的使用能够改善小鼠模型中的类似酒渣鼻的症状。从机制上讲，α-KG 会激活 OXGR1，这是一种富含血管平滑肌细胞（VSMC）的 G 蛋白偶联受体（GPCR），以诱导 Gq信号传导并增强 MYL9 的磷酸化，从而促进 VSMC 收缩并限制血管扩张。

冷冻电子显微镜（cryo-EM）对与α-KG或itaconate结合的 OXGR1-Gq复合物的结构进行了研究，揭示了一个特定的双部分酸口袋，能够识别其内源性激动剂，并且具有不同于经典 GPCRs 的激活机制。基于这些结构，该研究开发了 A-1，这是一种合成的选择性 OXGR1 激动剂，能够减轻红斑和炎症，其疗效与一线疗法相当，同时在类似酒渣鼻的模型中具有更高的安全性。这些研究结果表明，一种代谢物与血管功能障碍存在关联，并指出通过激活 OXGR1 可实现对红斑和血管疾病进行精准治疗。

玫瑰痤疮（Rosacea），又称酒渣鼻，是一种慢性炎症性皮肤疾病，全球有 5.5%的人患有此病。其主要症状为面部中央部位的潮红、持续性红斑、丘疹、脓疱和肥厚性病变，严重损害了患者的身心健康。

持续性红斑是酒渣鼻的主要特征之一，这一点已得到广泛认可。尽管针对酒渣鼻有多种推荐的治疗方法，但大多数方法主要是在控制丘疹和脓疱方面显示出疗效。要使红斑得到满意的缓解仍然具有挑战性，且复发的可能性很高。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的系统性疗法——多西环素，仅适用于丘疹性脓疱型酒渣鼻。此外，两种选择性α-肾上腺素受体激动剂——溴莫尼定和奥昔美唑林，是唯一被 FDA 批准用于治疗红斑的外用药物。

然而，临床经验表明，这些疗法效果有限，还可能带来药物相关的不良反应，如潮红、红斑加重和接触性皮炎。此外，其他非药物干预措施，如激光或光疗，缺乏支持其在治疗红斑方面有效性的高质量临床证据，在某些情况下还可能导致色素沉着异常或更严重的红斑。因此，持续管理红斑的挑战凸显了开发创新治疗药物的迫切需求。

文章模式图（图源自Cell）

酒渣鼻难治型的发病机制主要归因于血管功能障碍，包括血管炎症和病理性的血管扩张。然而，导致血管失调的致病因素仍不清楚，这导致了有效治疗方案的缺乏。血液代谢物被提议是维持血管稳态的重要介质。研究表明，内皮细胞的代谢重编程调节血管生成。如烟酸和腺苷等代谢物已被证实与心血管疾病中的血管炎症和血管扩张增强有关。此外，代谢物如前列腺素的异常积累会促进皮肤微血管的扩张。通过大规模的靶向代谢组学研究揭示了酒渣鼻患者存在显著的代谢变化，这表明代谢重编程可能是酒渣鼻中神经血管过度活跃的潜在原因。然而，还需要进一步的调查来精确确定关键的代谢产物，验证代谢稳态调节作为缓解红斑的可行治疗方法的潜力，并阐明这些调控机制的内涵。

在此，通过对代谢组学的深入分析，该研究确定了 oxoglutaric 酸（α-KG）为一种具有治疗潜力的对酒渣鼻有益的代谢物。该研究证明了 OXGR1（α-KG 的膜受体）以及另一种内源性激动剂itaconate（ITA）是预防异常血管扩张并从而减轻酒渣鼻样模型中红斑的一种治疗靶点。为了提供α-KG 在治疗酒渣鼻中的有益作用的深入机制理解，以及 OXGR1 对α-KG 和 ITA 的识别结构基础，同时为了促进合成激动剂的设计以避免天然产物的非特异性效应，该研究旨在阐明 OXGR1 的下游信号传导机制，并解析 OXGR1 与其天然及合成配体（以及下游 G 蛋白）形成的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9