Mol Psychiatry｜熬实验、赶课题易抑郁？福建医科大学沈祖成团队揭秘慢性应激致抑郁的全新机制

生活中有人长期被工作、生活压力困扰，慢慢变得情绪低落、对喜欢的事提不起兴趣，这其实和抑郁症的表现相似。科学家发现，大脑伏隔核区域的神经信号紊乱是慢性压力诱发抑郁的关键，且越来越多的研究聚焦于神经递质受体的功能调控，试图揭开慢性应激致抑郁的分子密码，为抑郁症的防治寻找新的突破口。

来自福建医科大学沈祖成教授及其研究团队做了一项专门研究，标题为《 Dual regulatory roles of CPT1C in chronic stress-induced depression-related outcomes 》，相关成果于2026年2月25日发表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究发现慢性应激会使伏隔核中 D2 型中等棘神经元的 CPT1C 蛋白上调，该蛋白既通过脱棕榈酰化修饰促进 GluA1 蛋白的膜定位，又通过靶向 TSC2 解除对 mTORC1 信号的抑制来促进 GluA1 合成，双重调控增强 D2-MSN 的突触传递并诱发抑郁样行为；而 D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀发挥抗抑郁作用的关键，证实 CPT1C 是抑郁症治疗的潜在新靶点。

简而言之，这篇论文聚焦慢性压力导致抑郁的问题，发现大脑伏隔核里的 CPT1C 蛋白就是关键所在，找准了抑郁症治疗的全新潜在靶点。接下来，我们就一起看看研究人员究竟是怎么一步步揭开这个奥秘的吧。

GluA1脱棕榈酰化是抑郁诱因，CPT1C为核心调控蛋白

首先，本研究构建 CRS、CUMS 小鼠抑郁模型，经 ABE、表面生物素化实验发现，应激后伏隔核 GluA1 总表达升高、棕榈酰化降低、膜表达增加，二者负相关；立体定位微注射 2-BP 降低 GluA1 棕榈酰化，小鼠出现抑郁焦虑样行为，证实其棕榈酰化不足是致郁重要环节。WB 检测显示应激后伏隔核 CPT1C 表达显著升高，过表达该蛋白可降低 GluA1 棕榈酰化、提升膜表达，增强突触传递与神经元活性，诱发小鼠抑郁样行为，证明 CPT1C 是调控 GluA1 脱棕榈酰化及抑郁行为的核心蛋白。

D2-MSN中CPT1C是应激抑郁的关键调控因子

接下来，作者用Ribo-Tag 技术和磁珠分选分离伏隔核 D1/D2-MSN，发现应激后 CPT1C 仅在 D2-MSN 中上调。Cre-loxP 技术实现 D2-MSN 特异性过表达 / 敲低 CPT1C，过表达使 GluA1 脱棕榈酰化、膜表达增加，高频刺激长时程增强（HFS-LTP）实验显示突触传递增强，小鼠出现抑郁焦虑样行为；敲低则逆转应激引发的 GluA1 异常和神经元过度激活，完全改善小鼠抑郁样行为。也就是说，D2-MSN 中的 CPT1C 异常，才会触发压力导致的抑郁。

CPT1C通过靶向TSC2激活mTORC1促进GluA1合成

WB 检测发现，应激和 D2-MSN 中 CPT1C 过表达均使 GluA1 总表达升高，敲低 CPT1C 则降低 GluA1 表达。WB检测信号通路发现，CPT1C 不影响 BDNF-TrkB-AKT/ERK 通路，但通过下调 TSC2 解除对 mTORC1 的抑制，激活的 mTORC1 促进 GluA1 合成。CPT1C 不仅修饰 GluA1，还能指挥细胞合成更多 GluA1，是从合成到修饰的双重调控者。

D1-MSN中CPT1C是氟西汀抗抑郁的必要条件

最后，腹腔注射氟西汀处理小鼠，发现其仅上调 D1-MSN 中 CPT1C，降低该区域 GluA1 棕榈酰化并增加膜表达。AAV 病毒敲低D1-MSN 中 CPT1C，完全逆转氟西汀对 GluA1 的调控作用，全细胞膜片钳显示突触传递增强效应消失，氟西汀的抗抑郁行为学效果也被消除，说明 D1-MSN 的 CPT1C 是氟西汀发挥作用的关键。

全文总结

本研究以慢性应激诱导的抑郁症为研究对象，聚焦伏隔核区域的 CPT1C 蛋白，通过多种分子、细胞和行为学实验，证实 CPT1C 在不同亚型中等棘神经元中发挥双向调控作用：D2-MSN 中 CPT1C 通过脱棕榈酰化修饰和激活 mTORC1 信号通路，双重调控 GluA1 的膜定位与合成，增强突触传递并诱发抑郁样行为；D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀发挥抗抑郁作用的核心靶点。研究首次揭示了 CPT1C 作为 GluA1 双重调控者的作用机制，明确了其在抑郁症发生和治疗中的关键作用，为抑郁症提供了新的潜在治疗靶点。

研究意义

理论意义：首次揭示 CPT1C 是 GluA1 蛋白从合成、翻译后修饰到亚细胞定位的双重调控因子，阐明了伏隔核不同亚型 MSN 中 CPT1C 对抑郁行为的双向调控机制，完善了谷氨酸能系统调控抑郁症的分子网络，补充了蛋白棕榈酰化修饰在情绪调节中的作用机制。

应用意义：明确 CPT1C 是抑郁症的潜在新型治疗靶点，为开发靶向 CPT1C 的特异性药物提供了实验依据；同时揭示氟西汀的作用依赖 D1-MSN 中 CPT1C，为优化现有抗抑郁药物的临床应用和开发精准化抗抑郁疗法提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03516-4

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