罕见病例：长期服用多西环素，甲状腺竟然变黑了？！

作者：宠物医师网编委会

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摘要

提高对犬黑甲状腺的认识，避免不必要的甲状腺全切除术。人类中长期服用米诺环素的患者中，已有超过250例被报道出现称为“黑甲状腺”的良性病变，动物中则极为罕见。本文报告首例动物因服用多西环素而继发黑甲状腺的病例。

一、引言

自20世纪70年代以来，已有超过250例长期服用米诺环素的患者被报道出现“黑甲状腺”1,2，极少数长期服用多西环素（另一种第二代四环素类抗生素）的患者也有类似报道3。研究证实，米诺环素可通过与甲状腺过氧化物酶的氧化反应产生黑色素沉着4,5。本文报道的犬因盘状红斑狼疮在甲状腺切除术前连续服用多西环素3年。虽然在米诺环素的早期动物实验中已有犬、大鼠和猴出现黑甲状腺的报道6，但据我们所知，在实验环境之外，仅有一例关于犬因服用米诺环素继发黑甲状腺的报告。而因多西环素导致的犬黑甲状腺此前未见报道。

由于黑甲状腺通常在术中意外发现，其出现往往令手术医生感到意外和担忧。本文旨在提高兽医对该现象的认识，避免在发现犬甲状腺黑色色素沉着时贸然进行不必要的甲状腺全切除术。

二、病例报告

一只10岁，已绝育雌性杂交柯利犬因右侧腮腺肿块转诊至我院外科。该犬的既往史为盘状红斑狼疮，由兽医师皮肤科专家管理约3年后转诊。在此期间，该犬每日口服鱼油1000 mg、烟酰胺18–36 mg/kg和多西环素5.5–11 mg/kg，病情控制良好，药物耐受性佳。

经与外科团队商讨，主人同意行头部、颈部和胸部计算机断层扫描（CT）以进行手术规划和分期。CT显示右侧腮腺有一约3.8×3.7×2.2 cm的肿块，左侧甲状腺有一约2.0×1.5 cm的结节，未见明显淋巴结转移或远处转移征象。CT扫查时未对甲状腺结节进行穿刺或活检。9天后行手术切除两处肿块。首先采用标准入路行右侧腮腺切除术及区域淋巴结清扫，随后将犬转为背卧位，经腹中线入路暴露甲状腺。术中见双侧甲状腺叶呈弥漫性黑色，左侧叶存在CT所示结节，右侧叶形态、大小及质地正常。邻近组织无肉眼可见色素沉着，咽后淋巴结未见异常。为排除黑色素瘤可能，行口腔检查未见异常。术中与主人沟通后，决定仅切除左侧甲状腺叶及结节，保留右侧叶。切除后左侧叶标本呈明显黑色（图1）。

组织病理学检查显示左侧甲状腺结节为实体性（致密性）甲状腺滤泡癌，肿块边界相对清晰，部分有包膜，呈结节状，由单层立方至低柱状上皮细胞构成，细胞排列成簇或形成少量胶质的不规则滤泡。细胞核圆形居中，染色质细腻，核仁中等大小，核异型性轻微，核分裂象少见。肿瘤完全切除，局部切缘较窄（91 μm）。镜下见甲状腺滤泡上皮细胞胞浆内及胶质中有多灶性细小的棕色颗粒状色素，胶质内及周围可见直径达25 μm的不规则灰色至棕色玻璃样聚集体（图2A, B）。值得注意的是，色素主要局限于肿瘤周围的非肿瘤性甲状腺组织。为进一步明确色素性质，进行了普鲁士蓝铁染色、冯·科萨钙染色及Melan-A黑色素免疫组化染色，结果均为阴性或仅有极微弱阳性（图2C, D）。淋巴结及邻近唾液腺组织被大量肿瘤细胞取代，细胞形态与原发灶一致，证实为转移性癌。右侧腮腺肿块及区域淋巴结亦证实为甲状腺癌转移。肉眼及镜下均未见色素沉着。

图1切除的左侧甲状腺叶及结节，肉眼可见弥漫性黑色色素沉着。

图2受累甲状腺组织学表现。（A）胶质内可见直径达25 μm的不规则棕色球状色素（箭头），上皮细胞内可见直径1–2 μm的细小点状色素（箭头头）。（B）冯·科萨钙染色阴性，（C）普鲁士蓝铁染色阴性，（D）Melan-A免疫组化染色阴性。插图为相应阳性对照。放大倍数×400，比例尺=50 μm。

术后患犬恢复顺利，出院时给予非甾体抗炎药镇痛。术后未监测甲状腺功能及血钙水平，无术后并发症。除手术外未进行其他抗肿瘤治疗。术后约6个月，患犬因不明原因虚脱发作被安乐死。

三、讨论

由于双侧甲状腺叶颜色异常，术中讨论了进行甲状腺全切除术的可能性。但这将被证明是不必要的，并且会导致患者发病率增加和主人费用增加，需要监测和补充钙剂和甲状腺激素。在黑甲状腺病例中，甲状腺组织变色归因于米诺环素与甲状腺过氧化物酶反应，产生黑色素。人类的组织病理学报告详细描述了胶质中存在黑至棕色颗粒状物质，无铁沉积、荧光和脂褐质，与本病例所见相似。在伴有甲状腺乳头状癌的黑甲状腺病例中，一个常见的组织学发现是肿瘤本身缺乏黑色素沉着，色素仅存在于正常实质中，这也与我们在此病例中观察到的一致。5,9,10

在人类中，米诺环素通常用于治疗寻常痤疮。黑甲状腺的发现最常见于服用米诺环素至少一年的患者，但也有报道服药时间从27天到20年不等。已知米诺环素还会引起其他组织色素沉着，包括皮肤、骨骼、指甲、口腔和眼睛。皮肤色素沉着过度也是人类服用多西环素已知的副作用，但仅查找到一例人类因多西环素出现黑甲状腺的报告，该例在开始服用多西环素12天后观察到黑色素沉着。3由于数据匮乏，目前尚无与多西环素相关的黑甲状腺发展的平均给药持续时间。

关于米诺环素对人类抗甲状腺作用的报告，例如发生甲状腺炎，引发了对黑甲状腺临床影响的担忧。然而，黑甲状腺是无症状的，由于缺乏证据表明其与甲状腺疾病有任何相关性，通常被认为是一种良性发现。5人们曾试图将黑甲状腺与人类甲状腺肿瘤（尤其是甲状腺乳头状癌）的发病率增加相关联，但尚未确定因果关系。5黑甲状腺通常是手术或尸检时的偶然发现，因为无法通过影像学方式识别它，并且通过细针穿刺诊断的频率也很低。5,9,10,12,15,16因此，一个反驳观点认为，黑甲状腺在甲状腺肿瘤患者中被发现，是因为肿瘤切除是观察甲状腺的常见原因，从而发现了异常色素沉着。5,17

多西环素和米诺环素化学性质相似，具有相似的适应症。据传闻，多西环素在兽医临床中的使用比米诺环素普遍得多。如前所述，绝大多数人类黑甲状腺的报告与长期使用米诺环素有关，只有一例报告与多西环素相关。我们怀疑，在实验环境之外，动物中仅报告过一次黑甲状腺，部分原因可能是米诺环素处方频率较低。其他可能的解释包括，需要长期服用四环素类药物的疾病数量有限，或者生理学差异导致动物甲状腺过氧化物酶与四环素类药物的反应倾向低于人类。然而，这些假设本质上是推测性的。

黑甲状腺在人类医学中仅被罕见地识别出来，可以推测其在兽医学中被发现的可能性更小，因为接受专科护理进行甲状腺切除术或选择尸检的动物患者比例很小。这使得一个本来就不常见的发现更难以被检测到。除了米诺环素使用频率低之外，这些情况很可能也导致了黑甲状腺在我们的兽医患者群体中鲜有报道。黑甲状腺的临床意义在人类医学中尚未完全阐明。由于黑甲状腺在动物中极为罕见，该病症的任何不良影响，包括与甲状腺肿瘤形成的任何潜在相关性，目前尚不清楚。目前，没有证据表明仅针对黑甲状腺进行甲状腺切除术是必要或适当的，无论患者物种如何。兽医外科医生应意识到长期接受多西环素治疗的犬可能出现这种变色，从而可以避免对受影响的动物进行不必要的甲状腺全切除术。

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编 辑 | Quinn