随着年龄增长，身体里的细胞发生了哪些变化？

衰老是许多疾病的首要风险因素。随着一年又一年地变老，我们会变得更容易罹患癌症、心脏病和痴呆症等慢性疾病。长期以来，科学家往往把重点放在逐一对抗这些疾病上。然而最近，许多人开始思考：是否能够放慢衰老本身？但要抵御这种随年龄而来的身体变化，首先必须理解究竟是什么触发了这些变化。

在一项新发表在《科学》杂志的研究中，一组研究人员对来自三个不同年龄阶段的小鼠的数百万个单细胞进行了分析，由此确定了哪些细胞最容易受到衰老影响，以及是什么驱动了它们的衰退，进而构建了迄今为止最全面的衰老图谱，系统描绘了衰老如何影响21种组织中的数千种细胞亚型的。

衰老的细胞普查

为了绘制整个身体的衰老图谱，研究人员优化了一种名为单细胞转座酶可及染色质测序（单细胞ATAC-seq）的技术。这种技术能在单细胞层面对全基因组染色质可及性进行分析，通过研究每个细胞中DNA的包装方式，来揭示哪些基因组区域处于开放、可被读取的状态，从而在多种哺乳动物组织中绘制细胞类型特异的染色质景观。

3个年龄阶段的小鼠。（图/Lu et al. / Science）

在实验中，研究人员对来自32只小鼠的21种组织中，超过一千万个细胞核进行了染色质可及性测定。跨越了小鼠的三个年龄阶段：1个月（青年成体小鼠）、5个月（中年小鼠）和21个月（老年小鼠）。

21种组织。（图/Lu et al. / Science）

研究人员识别出了1828种细胞亚型，其中包括许多此前从未被描述过的罕见亚型。随后，他们追踪了这些细胞在小鼠从青年成体到中年再到老年的过程中，其丰度如何变化。

长期以来，科学家一直认为衰老主要改变的是细胞如何工作，而不是每种细胞的数量会如何变化。但新结果显示，大约四分之一的细胞类型会随年龄出现显著的群体数量迁移：某些肌肉细胞和肾脏细胞随年龄明显下降，而免疫细胞则大幅扩增。

这意味着，这个系统远比原以为的更具动态性，而且其中一些变化开始得出人意料地早。到小鼠5个月大时，一些细胞群体就已经开始下降。这表明，衰老并不只是发生在生命后期的事情；它是持续进行的发育过程的延续。

展示全身范围内易受衰老影响的细胞类型的点图。（图/Cao lab）

此外，同样令人惊讶的是，这些变化在相距很远的器官之间表现出协调性：相同的细胞状态会在不同组织中同步地出现并平行下降。这表明，可能存在某些信号——例如在血液中循环的因子——在全身范围内协调着这些变化。

实验还揭示了显著的性别差异：所有与衰老相关的变化中，约有40%在雄性与雌性之间存在显著不同。比如，雌性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。研究人员推测，这或许可以解释为什么自身免疫性疾病在女性中更为常见。

迈向抗衰老治疗

研究人员表示，他们的目标不仅是理解衰老会带来哪些变化，更要弄清楚为什么会发生这些变化。因此，除了追踪哪些细胞在衰老过程中发生群体数量变化之外，他们还绘制了这些细胞类型中的DNA的可被读取部分是如何随时间迁移的。

在他们分析的130万个基因组区域中，约有30万个显示出显著的与衰老相关的变化。其中有1000个变化出现在许多不同细胞类型中，这再次指向：驱动全身衰老的，很可能是跨器官共享的生物程序。许多共享区域与免疫系统、炎症或干细胞维持有关。

研究人员表示，这挑战了那种认为衰老只是随机基因组衰败的观点。相反，他们看到了一些特定的、尤为脆弱的调控“热点”。而如果想要进一步理解是什么在驱动衰老过程，那么这些区域或许正是应该重点研究的对象。

通过将新的数据与既往研究进行对比，研究团队发现，一类被称为细胞因子的免疫信号分子，能够触发许多与衰老中观察到的相同细胞变化。他们据此推测，若能用药物调节这些细胞因子，或许就能在多个器官中减缓那些协同发生的衰老过程。

研究人员表示，他们已经找到了易受影响的细胞类型和分子层面的热点，而这只是一个起点。接下来，他们将探索的问题是：能否开发出干预措施，去靶向这些特定的衰老过程。

#参考来源：

https://www.rockefeller.edu/news/39031-scientists-map-how-aging-reshapes-cells-across-the-entire-mammalian-body/

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273

#图片来源：

封面图&首图：Cao lab