化疗副作用有望被克服，新型纳米药精准杀癌，肿瘤完全消退不伤正常细胞

在癌症治疗的方式中，手术、化疗、放疗等传统手段始终面临“杀敌一千，自损八百”的困境。化疗药物缺乏靶向性，在杀死癌细胞的同时会破坏正常细胞，导致脱发、骨髓抑制等严重副作用；放疗则受限于组织穿透深度，对深层肿瘤疗效不佳，且容易损伤周围健康组织。即使是近年来兴起的靶向治疗和免疫治疗，也面临着肿瘤耐药性、适用人群有限等问题。

癌症化学动力治疗（CDT）是近年来兴起的一种癌症治疗方法。简单来说，肿瘤微环境有一个致命弱点，呈现弱酸性且富含过氧化氢（H₂O₂） 。CDT 疗法正是利用了这一特征，通过向肿瘤内部输送纳米催化剂，将原本无毒的 H₂O₂ 直接转化为毒性极强的活性氧（ROS），以此杀伤肿瘤。这一过程完全依赖肿瘤内源性生化反应，不需要光照、超声波等外部刺激，完美避开了传统光动力、光热治疗穿透性差的短板 。

然而，传统 CDT 疗法始终存在两大短板：它们通常只能制造单一类型的 ROS，要么是羟基自由基 ·OH，要么是单线态氧 ¹O₂，而且很多药物表面积太小，转化毒素的效率不高，导致杀伤力不足以彻底根除癌症。

近日，来自俄勒冈州立大学的研究人员设计并合成了一种名为 Fe(II)-TCPP 的新型金属有机框架 (MOF) 纳米材料，这是首个能在肿瘤微环境中同时、高效产生 ∙OH 和 ¹O₂ 两种活性氧的 CDT 纳米材料，还通过结构设计大幅提升了催化效率，同时做到了只杀癌细胞，不伤害正常细胞。相关文章发表在

Advanced Functional Materials

在结构设计上，Fe (II)-TCPP 采用了独特的纳米针状形态。与传统的纳米片、粗纳米棒不同，这种细长尖锐的结构大幅增加了材料的比表面积，让更多催化位点能够暴露在肿瘤微环境中，大幅提升了两种活性氧的产生效率。

为了保证材料的催化活性，研究团队还创新采用了氮气保护的溶剂热法进行合成，成功避免了二价铁（Fe²⁺）被氧化为三价铁（Fe³⁺），确保了催化反应的高效性，这也是该合成方法首次应用于此类金属有机框架材料。

在核心机制上，Fe (II)-TCPP 由二价铁离子（Fe²⁺） 和四羧基苯基卟啉（TCPP） 组装而成，两者分工明确，分别启动两种路径。

图 | Fe(II)-TCPP的合成策略及所得分子结构示意图（来源：上述论文）

二价铁主导“芬顿反应”产 ∙OH。二价铁是芬顿反应的高效催化剂，在肿瘤的酸性、高 H₂O₂ 环境下，能快速把 H₂O₂ 转化为剧毒的羟基自由基（∙OH），直接破坏癌细胞的 DNA、蛋白质。

TCPP 联合二价铁触发“拉塞尔机制”产 ¹O₂。TCPP 的部分羧基基团在肿瘤环境中会被 H₂O₂ 氧化成过氧化物，随后在 Fe²⁺ 的催化下，通过拉塞尔机制产生单线态氧（¹O₂） 。

对比之下，传统的 Cu-TCPP 只能产生 ¹O₂，Fe (III)-TCPP 只能低效产生 ∙OH，而 Fe (II)-TCPP 通过巧妙的结构设计，让两种产毒机制在同一纳米平台上高效运转，实现了 1+1>2 的协同治疗效果。

（来源：俄勒冈州立大学）

为了验证这款药物的疗效，研究团队进行了从体外到体内的全方位测试，结果令人振奋。

在体外细胞实验中，研究团队测试了 10 种癌细胞系和 2 种正常细胞系，Fe (II)-TCPP 展现出极强的肿瘤选择性杀伤能力。

在三阴性乳腺癌、肝癌、前列腺癌等恶性程度较高的癌细胞中，该材料能快速产生大量 ∙OH 和 ¹O₂。更令人惊喜的是，Fe (II)-TCPP 对正常的乳腺上皮细胞和肾上皮细胞几乎没有毒性，即使在高浓度下，也不会产生活性氧，细胞存活率保持在 75% 以上。

血液相容性测试进一步证实了其安全性，在 100μg/mL 的高浓度下，Fe (II)-TCPP 的溶血率仅为 4%，低于 5% 的行业安全阈值，为静脉注射治疗奠定了坚实基础。

在体内动物实验中，研究团队选用了三阴性乳腺癌小鼠模型，这是乳腺癌中最恶性、最难治的亚型，缺乏明确的靶向治疗靶点，复发转移率高，一直是临床治疗的硬骨头。

实验结果显示，静脉注射 Fe (II)-TCPP 后，药物能通过肿瘤的高通透性和滞留效应精准聚集在肿瘤部位，几乎不沉积在肝、心、肺、肾等重要器官。治疗 10 天后，所有小鼠的肿瘤均完全消退，瘤内活性氧量达到 Cu-TCPP 治疗组的 3 倍；在长达 40 天的观察期内，该药物实现了 99.5% 的肿瘤抑制率 ，绝大多数小鼠未出现复发。

图 | Fe(II)-TCPP 体内生物分布评价及肿瘤内活性氧检测（来源：上述论文）

除了卓越的疗效，Fe (II)-TCPP 展现出极佳的生物安全性。在整个治疗周期中，小鼠体重平稳，血常规及肝肾功能指标一切正常 。病理切片显示，心、肝、脾、肺、肾等重要器官均未发现任何损伤，真正做到了只杀瘤，不伤身。

据悉，在对人体进行试验之前，研究团队计划评估该疗法对各种癌症类型，包括侵袭性胰腺癌的治疗效果，以证明其对不同恶性肿瘤的广泛适用性。

1.Wang, C., et al. "Structurally Engineered Ferrous Metal–Organic Framework as a Chemodynamic Therapy Nanoagent for Concurrent Hydroxyl Radical and Singlet Oxygen Generation."

Advanced Functional Materials

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