Nature | 睡眠依赖的脑脂质清除：外周吞噬细胞的跨组织代谢作用

撰文 | 阿童木

睡眠是一种高度保守的生理状态，几乎存在于所有已研究的动物类群中。其典型特征包括运动减少、对外界刺激反应性降低以及意识水平的可逆性下降。与昏迷或麻醉不同，睡眠可被刺激迅速唤醒，提示其背后存在精细而主动的调控机制。经典模型认为， 睡眠由两套相互作用的系统共同决定：一是以昼夜节律为核心的时间调控系统，限定睡眠发生的时间窗口；二是与清醒时长相关的稳态系统，清醒时间越长，体内累积的“睡眠压力”越高【1】。尽管睡眠对生存和健康至关重要，其具体分子基础及核心生理功能至今仍未被完全阐明。

长期以来，睡眠研究主要聚焦于中枢神经系统，尤其是调控“觉醒—睡眠”转换的神经回路与递质网络。然而，越来越多证据表明，睡眠并非完全由大脑自主决定，而是受到外周生理状态的深度影响。睡眠缺失会系统性地扰乱代谢稳态，削弱免疫功能，并放大炎症反应；反过来，外周组织产生的代谢与免疫信号也能够反馈调节睡眠行为【2】。这一双向关系提示， 睡眠可能是一种跨组织整合的生理过程，而非孤立的脑内状态 。

免疫系统是其中最具代表性的外周调控者之一。在感染或炎症条件下，机体常出现嗜睡反应，被认为有助于能量重新分配和免疫防御【3】。在果蝇中，NF-κB家族成员Relish在脂肪体中介导感染相关的睡眠变化；在哺乳动物中，睡眠剥夺会诱导TNF、IL-6等促炎因子升高，这些分子可通过神经—内分泌通路或胶质细胞信号影响睡眠状态【4】。然而，外周免疫细胞是否、以及如何直接参与睡眠调控，仍缺乏清晰的机制证据。

近日，宾夕法尼亚大学 Amita Sehgal 实验室等在

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Sleep-dependent clearance of brain lipids by peripheral blood cells

通过组织透明化和系统解剖分析，作者首先解析了果蝇血细胞在头部的空间分布，发现血细胞主要位于头部腔隙中，集中于大脑背侧脑间区，表达多种血细胞特异标记，但并不进入脑实质或腹侧神经索。值得注意的是，这些 血细胞与血脑屏障（BBB）的周膜胶质和亚周膜胶质发生稳定而紧密的物理接触 。GRASP实验进一步证实，血细胞可与亚周膜胶质形成直接膜—膜相互作用，提示其具备与脑界面细胞发生稳定相互作用的结构基础。

作者 进一步 发现，头部血细胞数量在睡眠高峰期显著增加，而睡眠剥夺会明显减少其富集；在反弹睡眠阶段，这一现象可被迅速恢复。无论是药物诱导睡眠，还是遗传学手段激活促睡神经元，均会增强血细胞向大脑的募集；相反，激活促觉醒神经元则抑制这一过程。因此， 血细胞在睡眠期更倾向于富集于BBB周边，这一现象由睡眠状态驱动，而非单纯昼夜节律效应 。

为了理解血细胞在睡眠中的具体功能，作者基于单细胞RNA-seq数据，分析了血细胞高表达的吞噬、迁移和脂质处理相关基因，并进行了针对性RNAi筛选。其中， 吞噬受体eater的敲低可显著减少睡眠 ，其突变体在白天和夜间均表现为睡眠减少，并伴随夜间睡眠碎片化，但清醒活动水平正常，血细胞中特异性回补eater即可使睡眠完全恢复。

进一步实验表明，成虫期特异敲低eater即可复现 睡眠缺陷 表型，提示该作用并非发育效应；恒暗条件下昼夜节律正常，说明并非通过节律系统间接致睡眠改变。尽管总睡眠下降，睡眠剥夺后反弹比例与对照相当，提示稳态调控模块仍可运作。因此， 血细胞中eater的表达是维持果蝇日常睡眠所必需的关键因素 。

为排除其他组织的干扰，作者采用血细胞转移实验，将幼虫期野生型血细胞移植至eater突变体成虫体内。转移后的血细胞可在突变体中正常循环并富集于头部。结果显示，野生型果蝇接受任何血细胞转移均不影响睡眠，而eater突变体仅在接受野生型血细胞转移后，睡眠量才显著增加，明显优于PBS注射或突变体血细胞转移。这一结果与遗传学回补实验高度一致，进一步证明 血细胞中的Eater功能对维持正常睡眠具有决定性作用 。

在功能层面，Eater功能缺失会减少头部腔内血细胞数量，尤其是靠近脑表面胶质细胞的血细胞比例。相反，增加睡眠或在血细胞中回补eater可恢复其定位。多种染色和示踪实验表明，血细胞能够摄取脂滴，而eater缺失显著削弱这一能力。与此同时，胶质细胞，尤其是皮层胶质，其脂滴出现明显堆积。通过胶质细胞特异性标记脂滴并追踪其去向，作者明确证明 脂滴由胶质细胞转移至血细胞，而这一过程高度依赖Eater 。若Eater功能受损，血细胞对胶质脂滴的摄取明显减少，导致脑内脂质负荷持续升高。

脂质组学分析显示，头部血细胞中富集多种磷脂和胆固醇酯，提示其来源可能与胶质细胞分泌或加工的脂蛋白有关。体外实验进一步证实，Eater介导血细胞对乙酰化和氧化LDL的结合与摄取，而中性LDL不被识别。尽管氧化LDL的摄取部分依赖Crq，但crq缺失并不影响睡眠；相比之下，Eater缺失同时削弱多种修饰LDL的清除，并导致睡眠减少。eater突变体中整体蛋白乙酰化水平升高，提示 Eater介导的修饰脂蛋白清除可能是限制脑内乙酰化压力、进而支撑睡眠稳态的重要环节 。

在代谢层面，eater突变体脑内乙酰辅酶A浓度显著升高，伴随线粒体关键调控因子 spargel（PGC-1α同源物）和DRP1的乙酰化增强，同时NAD ⁺ /NADH水平下降。胶质细胞脂质无法被清除，引发明显的氧化应激，但并未导致细胞死亡。补充烟酰胺可部分恢复睡眠，而在胶质中过表达sirtuin无法拯救，可能与NAD ⁺ 枯竭有关。在行为和个体层面，eater突变体表现出短期和长期记忆缺陷，并伴随寿命缩短。短暂诱导睡眠可拯救短期记忆，但无法恢复长期记忆，提示慢性代谢失衡对脑功能的影响不可逆。这些结果表明， 血细胞通过Eater清除胶质脂质对维持正常代谢、线粒体功能、睡眠、大脑认知和寿命至关重要，功能缺失导致连锁 性 代谢紊乱和功能损害 。

综上所述，本研究在果蝇中揭示了一条 新 的睡眠调控路径：在睡眠期，外周血细胞主动迁移至大脑，通过Eater介导的脂质清除，移除清醒期间因氧化应激在皮层胶质中积累的脂质，从而维持脑内代谢稳态、线粒体功能和长期脑健康。这些血细胞被认为是哺乳动物小胶质细胞的进化前体，其在睡眠中的“清理”功能，为理解睡眠的系统性意义提供了全新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10050-w

制版人： 十一

参考文献

1. Dubowy, C. & Sehgal, A. Circadian rhythms and sleep in Drosophila melanogaster.Genetics205, 1373–1397 (2017).

2. Miletínová, E. & Bušková, J. Functions of sleep. Physiol. Res.70, 177–182 (2021).

3. Irwin, M. R. Sleep and inflammation: partners in sickness and in health.Nat. Rev. Immunol.19, 702–715 (2019).

4. Kuo, T.-H., Pike, D. H., Beizaeipour, Z. & Williams, J. A. Sleep triggered by an immune response in Drosophila is regulated by the circadian clock and requires the NFkappaB Relish.BMC Neurosci11, 17 (2010).

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