兄弟俩患同一种怪病，一项被忽视的检查道明因果 | 国际罕见病日

孩子对于家庭具有非凡的意义

健康活泼的大娃给李先生（化名）和赵女士（化名）带来阳光和信心

而接下来诞生的二娃、三娃接连患病

如晴天霹雳，一步步击碎小家庭的安宁

两个相差几岁的孩子

都出现了先天性白内障

神经系统发育迟缓

四肢松软无力

没人说得清楚病因

直到基因检测揭开神秘面纱

那夫妻俩还能生育健康的宝宝吗？

我院遗传学蒋玮莹教授、产科高羽主任医师给出了方案

2026年2月28日

是第19个国际罕见病日

今年主题是“不止罕见

More than you can imagine

罕见应当被看见

我们更希望

利用科学技术

让更多健康宝宝来看看这个五彩缤纷的世界

俩孩子出生不久惊现罕见“怪病”，问题究竟出在哪？

一声有力的啼哭划破产房的宁静，带给这个家庭无尽的喜悦。看着孩子从咿呀学语到蹒跚学步，健康顺遂逐渐长大，李先生和赵女士对未来充满了期待，也希望再孕育新生命。

第二个孩子顺利降生，但顺利也仅止于降生。孩子满月体检时，医生发现其眼球存在异常反光，进一步检查确诊为先天性白内障。更令人忧心的是，孩子的发育明显滞后于同龄人：4个月时仍无法自主抬头，1岁时四肢松软如棉，3岁时依旧无法独立行走，甚至连简单的词语都难以发出。伴随头颅异常增大，这个本应活泼好动的男孩显得格外安静，孩子被诊断为“松软儿”。

之后，赵女士再次怀孕，受限于医疗条件和认知，他们仍没有进行产前遗传学诊断。第三个孩子出生后不久，同样被发现患有先天性白内障和小角膜，三个月时接受手术，暂时保住了视力。之后神经发育问题凸显：3岁时，他无法独自行走，语言能力停留在无意识的单音节，神经行为发育评估显示为重度落后，肌张力持续降低……他似乎走向了和哥哥一样的道路。

这个小家庭一蹶不振，进入至暗时刻，在拼尽全力照顾患病孩子同时，还要被担忧笼罩终日：看似健康的大娃，是否有一天也会生“怪病”呢？

夫妻俩身心俱疲，但仍未放弃寻找真相，辗转多家医院后，通过基因检测发现了孩子RAB3GAP2基因的致病性变异。

RAB3GAP2基因位于人类1号染色体长臂4区1带（1q41），发生致病性变异时，会导致两种罕见的遗传性疾病——Warburg微综合征2型和Martsolf综合征，损害多个身体系统，并对神经系统和视觉功能造成不可逆的影响。

RAB3GAP2基因相关疾病遵循常染色体隐性遗传模式。父母双方各将一条染色体传递给子代，只有当个体携带两个致病性变异拷贝（即复合杂合子）时才会发病。

从源头解决问题：筛选健康的胚胎植入母体

“我们希望再生育一个健康的孩子。”2024年夏天，夫妻俩来到中山大学附属第六医院生殖医学中心。蒋玮莹教授、高羽主任医师团队提出了植入前遗传学诊断（即第三代试管婴儿）的治疗方案，筛选出健康胚胎植入母体，从源头阻断遗传病的传递。

团队对患病的小儿子进行了全外显子测序，结果显示其携带两个RAB3GAP2基因的致病性变异：一个是来自母亲的RAB3GAP2c.2190_2194del(p.Ser730Argfs8)缺失变异，另一个是来自父亲的RAB3GAP2c.2095C>T(p.Arg699)无义变异。为验证这一结果，父母双方进一步接受了Sanger测序一代验证，确认两人分别为这两个变异的杂合携带者。检查更为细致地揭示了病变点位。

医疗团队通过促排卵获得多个卵子，在实验室完成体外受精后，借助胚胎植入前遗传学检测技术，对每个胚胎的RAB3GAP2基因进行精准分析，筛选出不携带父母双方致病性变异的正常胚胎植入母体。在孕13周时，赵女士还接受了胎儿绒毛DNA检测的产前诊断，基因检测结果再次确认胎儿未携带RAB3GAP2基因的致病性变异。整个孕期，产科、遗传学、新生儿科等多学科专家团队对其进行了全程跟踪管理。

2025年3月，一个健康的男婴顺利降生，体重3.78Kg，体长50cm，各项指标均符合足月新生儿标准，阿氏评分更是获得了满分10-10分。在之后每个阶段的检查，孩子的指标都没有出现异样。他用黑亮的大眼睛打量着世界，眼神中诉说着这个家庭的苦尽甘来。

罕见病与遗传因素是否相关？

从遗传学视角来看，罕见病与遗传因素之间存在密切关联。约80%的罕见病具有明确的遗传学基础。也就是说，大多数罕见病的发生可归因于基因序列的致病性变异——这些变异或源于亲代遗传，或为胚胎发育过程中的新发突变，也就是大家所说的“天生的”。

遗传模式上，可涵盖常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传以及线粒体遗传等不同机制。但是，也有一小部分罕见病由感染、环境因素或免疫异常引发。因此，“罕见病”并不完全等同于“遗传病”。

值得注意的，“先天遗传”并不意味着“出生后立即显现”。由于基因型与表型之间往往存在复杂的剂量效应、修饰基因影响及环境交互作用，罕见病可能在婴幼儿期、儿童期甚至成年后才逐渐出现典型临床表现。

为何表型健康的夫妇，可能会生出患罕见病的宝宝？

较为常见的原因之一是常染色体隐性遗传病。高羽指出，健康人群普遍携带隐性致病基因，每个人平均都携带3-5个隐性致病基因的“副本”。只要同源染色体上对应的另一个等位基因功能正常（另一个正本是好的），个体通常不发病）。然而，当两位表型健康、但携带了同一种隐性致病基因的男女结合，其后代每次妊娠将有25%的概率同时继承来自父母双方的两个致病等位基因，进而发病。近亲婚配会增加常染色体隐性遗传病的发病风险。临床常见的隐性遗传病包括苯丙酮尿症，白化病，先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。若发现夫妻双方为某一常染色体隐性遗传病的携带者，可以通过种植前遗传学诊断或产前诊断的方法降低患儿出生率。

父母可以做些什么最大限度减少罕见病患儿出生？

第一级

孕前筛查

对于有计划孕育新生命的夫妇，可以进行扩展性携带者筛查。就像给双方的基因做一个体检，提前发现那些共同的“隐形钥匙”，从源头评估风险，并采取相应的预防措施。对携带已知致病性变异，并可引起致死、致残疾病的育龄夫妇，还可选择种植前遗传学诊断的方法，降低患儿的出生率。

有以下情况，尤其建议备孕夫妇做基因筛查。

※有家族遗传病史，如夫妻一方或双方有遗传病家族史（如囊性纤维化、血友病、亨廷顿病等）。

※有不良孕产史，如有反复流产、胎停、死胎史，曾经生过有出生缺陷 、患遗传病的孩子。

※近亲结婚。

※特定人群高发遗传病，如在南方地区较为高发的地中海贫血。

※高龄备孕（女方≥35 岁，男方高龄）。

※长期接触高危环境，如放射线、化学毒物、重金属、高危药物等。

第二级

产前筛查结合产前诊断

如果已知是高风险夫妇，在怀孕后，可以通过绒毛取样术（11-13周）或羊膜腔穿刺（16-23周）或脐带穿刺（23周）、无创性产前检查（12-22周+6天）等技术，了解胎儿的健康状况，为家庭提供重要的决策依据。

第三级

新生儿筛查

宝宝出生后，采集几滴足跟血，就能对某些可防可治的遗传代谢病进行早期筛查。早发现、早诊断、早干预，能极大改善孩子的生命质量。

此外，高羽提醒，如果孩子出现不明原因的发育迟缓、喂养困难、反复感染或特殊外貌特征，请及时就医。

产前诊断，优生优育

目前我院开展了多种遗传病的携带者筛查项目，包括：遗传性耳聋，地中海贫血，假肥大性肌营养不良，血友病 A，脆性 X 综合征， X-性连锁鱼鳞病，脊髓性肌肉萎缩症，苯丙酮尿症，先天性肾上腺皮质增生症，甲基丙二酸血症，肝豆状核变性，庞贝氏病，Xp11.22 微重复综合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2 重复综合征，Int22h1/Int22h2 介导的 Xq28 重复综合征，Xq28(MECP2)微缺失相关 Rett 综合征，22q11.2 微缺失微重复综合征，远端 1q21.1 微缺失微重复综合征，近端 16p11.2 微缺失微重复综合征。

若发现夫妻双方为某一常染色体隐性遗传病的携带者，且这种遗传病危害大，可通过种植前遗传学诊断或产前诊断的方法降低患儿出生率。详细信息可以到中山大学附属第六医院产科门诊咨询。

本文指导专家

产科 高羽 主任

主任医师，博士生导师。中山大学附属第六医院产科主任、妇产科主任、急危重症医学部重症孕产妇救治中心主任，中山大学医学院遗传与组织胚胎学教研室副主任。

学术任职：广东省医学会妇产科学分会胎儿医学学组副组长；广东省医师协会围产医师分会产前诊断与新生儿筛查学组组长；广东省临床医学会胎儿医学专业委员会副主任委员；广东省妇幼保健学会胎儿医学专业委员会副主任委员；广州市重症孕产妇救治专家组成员。

医疗专长：从事临床工作多年，一直从事妇产科临床、教学、科研工作。积累了丰富的产前监护，危重症救治经验。组织并成功抢救众多子痫、羊水栓塞、凶险型产后出血、心源性休克等危重孕产妇患者。对高危妊娠管理、产前筛查、产前诊断、胎儿宫内治疗领域进行了更加深入研究，尤其擅长双胎妊娠的监护及并发症诊治,对稀有血型的水肿胎儿进行宫内输血成功分娩健康胎儿。

屡次获各级自然科学基金资助，在国际高水平杂志及国内核心期刊上发表医学论文30余篇。

出诊时间：

金融城院区：周一、周四全天，周三上午

产科 蒋玮莹 教授

教授、博士生导师、2002年美国斯坦福大学博士后。原中山大学医学遗传教研室主任，现聘为我院产前诊断遗传咨询与分子诊断项目督导。

擅长领域：优生遗传及遗传咨询、种植前遗传学检测（第三代试管婴儿）的遗传咨询，包括地中海贫血、罕见病、染色体病等；遗传性疾病的遗传咨询及遗传诊断：包括G6PD缺陷症、血友病、多囊肾、肾上腺皮质增生症、糖原贮积症、原发性肉碱缺陷症、甲基丙二酸血症等罕见病。

学术任职：现任中国遗传学会委员、中国优生优育协会分子遗传分会副主任委员、原广东省优生优育协会分子遗传分会主任委员。原广东省医学遗传学会第五届及第六届副主任委员。《中华医学遗传学杂志》、《中山大学学报医学版》等多个杂志编委。

出诊时间：

金融城院区：周二上午

北院区：周五上午

责任编辑：张婷婷、陈子滢

初审：张源泉、戴希安

审核：乐虞莹、吕竹

终审：李文敏

审定发布：李汉荣