纳米抗体+穿膜肽：纳米抗体眼药水——告别每月一针，眼底病治疗的新曙光

2026年1月，上海交通大学附属第一人民医院联合复旦大学等单位在Advanced Science》发表一项眼科重磅研究，首次报道了一款名为Pene/LQ015的纳米抗体眼药水，可在非人灵长类模型中通过连续滴眼有效抑制脉络膜新生血管，疗效媲美玻璃体注射，且安全性良好。

研究流程：
纳米抗体文库筛选 → 获得超强效抗VEGF纳米抗体Nb20（IC50比贝伐珠单抗强14.7倍）→ 人源化改造为双价LQ015 → 与穿膜肽穿透素类似物非共价复合 → 体外细胞摄取与抗血管生成验证 → 兔眼组织分布优化配比 → 小鼠OIR模型验证疗效 → 食蟹猴激光CNV模型30天连续给药验证疗效与安全性

一、为什么是突破？——“滴眼”取代“扎针”的范式革命

本研究首次实现了纳米抗体通过眼药水形式高效递送至眼底，并在非人灵长类模型中证明其疗效。核心突破在于：将超强效抗VEGF纳米抗体（LQ015）与带正电的穿膜肽穿透素类似物通过非共价静电结合，在不改变抗体结构的前提下，实现了对血-视网膜屏障的突破。这为眼底新生血管疾病提供了一种非侵入性、可连续给药、患者依从性高的全新治疗范式。

二、实验逻辑：“筛-改-穿-验”四步走

研究者从“如何让抗体滴进眼睛”这一核心挑战出发，设计了层层递进的实验逻辑：

• 第一步：筛出“最强子弹”。从羊驼源纳米抗体文库中筛选抗VEGF纳米抗体，获得候选克隆Nb20，其阻断VEGF与VEGFR2结合的IC50达0.015 μg/mL，比临床药物贝伐珠单抗（0.22 μg/mL）强14.7倍。

• 第二步：工程化改造。将Nb20人源化并构建为双价形式LQ015，活性进一步提升，且对兔、鼠、猴VEGF均有交叉识别，为临床前研究奠定基础。

• 第三步：解决“穿透”难题。利用带正电的穿膜肽穿透素类似物与带负电的LQ015通过静电吸附形成复合物。在角膜上皮细胞和RPE细胞中验证，3:1摩尔比可实现高效细胞内摄取。

• 第四步：体内验证。在兔眼中优化配比（3:1视网膜-脉络膜浓度达887.8 ng/mL）；在小鼠OIR模型和食蟹猴激光CNV模型中验证疗效。

  
  

• potency 碾压：LQ015阻断VEGF-VEGFR2的IC50仅0.022 μg/mL，比阿柏西普强3.9倍、比康柏西普强4.0倍、比贝伐珠单抗强20倍（图2E）。

• 眼底浓度达标：兔眼连续滴眼7天（3:1配比），视网膜-脉络膜复合物中LQ015浓度达887.8 ± 135.2 ng/mL（1小时），远超治疗阈值（图4B）。

• 猴模型疗效显著：食蟹猴激光CNV模型连续滴眼30天，4级CNV渗漏面积显著减小，至第39天疗效优于单次玻璃体注射组（图6B）。

• 组织分布验证：第39天猴眼视网膜-脉络膜LQ015浓度仍达193.8 ± 51.68 ng/mL，证实持续给药可维持治疗水平（图6D）。

• 安全性无忧：30天连续滴眼未引起眼压、血液学指标、ERG视网膜功能异常（图6E-F，图S4）。

  
  

四、深度讨论：穿膜肽如何“偷渡”纳米抗体？

本研究最精妙之处在于非共价静电复合策略的机制与应用思考：

• 为何是穿透素类似物？穿透素（pAntp）本身带强正电荷（+8），可通过静电吸附与带负电的LQ015形成复合物。其穿膜机制包括：1）与负电荷细胞膜静电结合，诱导膜流动性增加和脂筏重排；2）通过小窝蛋白和网格蛋白介导的内吞作用实现跨细胞转运。本研究中的穿透素类似物序列经过优化（RWIKIWFWWRRMKWKK），正电性更强，穿膜效率更高。

• 非共价 vs 共价优势：非共价结合避免了化学修饰对抗体活性的影响，同时可通过调整摩尔比优化配方。这为后续临床转化提供了灵活的制剂开发空间。

• 给药路径猜想：兔眼分布数据显示，角膜途径并非主要通路（房水浓度低），而视网膜-脉络膜浓度高，提示结膜-巩膜-脉络膜-视网膜通路是纳米抗体进入眼底的主渠道。这一发现为未来设计眼底靶向眼药水提供了理论依据。

与现有抗VEGF疗法（玻璃体注射）相比，Pene/LQ015眼药水具有无可比拟的优势：

• 患者体验革命：从每月一针到每日滴眼，彻底告别注射恐惧、眼内感染风险、高眼压等并发症。

• 疗效持续优化：玻璃体注射药物浓度呈脉冲式下降（峰谷波动），而连续滴眼可实现稳态浓度维持。猴模型中，30天滴眼组最终疗效反超单次注射组，提示长期维持治疗的优势。

• 制剂简单，放大可行：LQ015可在酵母系统中高效表达（2.0 g/L，纯度>95%），穿膜肽为化学合成，二者简单混合即可，避免了复杂的化学偶联工艺。

• 广谱适用性：LQ015可识别多种属VEGF（人、兔、鼠、猴），为临床前毒理/药效评价提供了便利；且对VEGF家族其他成员无交叉反应），特异性高。

六、意义与展望

本研究不仅提供了一款极具临床转化潜力的候选药物，更开创了纳米抗体+穿膜肽非共价复合物用于眼底非侵入递送的新范式：

• 临床意义：Pene/LQ015有望成为糖尿病视网膜病变、湿性AMD等眼底新生血管疾病的维持期治疗首选，与玻璃体注射形成“诱导-维持”序贯疗法，大幅降低注射频率和医疗负担。

• 技术平台价值：该策略可推广至其他眼底靶点（如PDGF、补体、IL-6等）的纳米抗体或蛋白药物，为眼科生物制剂的非侵入递送提供通用解决方案。

• 下一步方向：研究者已明确下一步将开展IND enabling研究和Ⅰ期临床试验。同时，该配方经优化后或可拓展至角膜新生血管、新生血管性青光眼等前节疾病。

Chen C, et al. Continuous Suppression of Pathological Retinal and Choroidal Neovascularization in Cynomolgus Monkeys via Noninvasive Ophthalmic Delivery of a Novel Anti-VEGFA Nanobody and Proprietary Penetratin Analog Formulation. Adv Sci. 2025; e2504660. doi: 10.1002/advs.202504660.

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