Nature：硼酸酯的立体专一性烷基-烷基交叉偶联

导读

近日，波士顿学院James P. Morken教授课题组开发了一种由铜乙炔络合物催化的立体专一性C(sp3)–C(sp3)偶联反应。该反应以四配位硼“ate”配合物为底物，为复杂分子的模块化合成提供了高效的策略，并已成功用于(–)-spongidepsin和fluvirucinine A1碳骨架的合成。文章链接DOI：10.1038/s41586-026-10261-9

模块化合成是现代有机合成的重要理念，先平行合成一系列结构明确的小分子“构建单元”，再像搭积木一样将它们高效、可预测地组装成复杂目标分子。有机硼试剂因其制备简便、稳定性高、反应多样，成为模块化合成的理想工具。Burke利用双功能MIDA硼酸盐(MIDA = N-甲基亚氨基二乙酸酯)的Suzuki-Miyaura反应实现了对富含C(sp2)分子的模块化合成（图1a），这项工作也被扩展为一个自动化的“分子打印机”，能够制备数百种不同的目标分子。虽然Burke、Suginome、Aggarwal等人已在C(sp2)–C(sp2)偶联和C(sp3)链扩展方面取得重要进展，但C(sp3)–C(sp3)键的立体特异性构建仍极具挑战。

图1. 背景介绍及本文的工作（图片来源：Nature）

本文中，James P. Morken教授课题组介绍了一种立体专一性C(sp3)-C(sp3)交叉偶联的方法，其通过不可逆地活化仲烷基硼酸酯，随后与一个非活化的脂肪族亲电试剂进行偶联（图1b）来实现。由于活化是不可逆的，并且在加入亲电试剂之前完成，这种交叉偶联模式为模块化和迭代合成提供了另一种途径（图1c）。活化后，将活化的硼酸酯与含有B(pin)的亲电试剂进行化学选择性偶联，将生成一个含有硼的新片段，为下一轮活化和偶联做好准备。该方法可以在合成过程中使用大的、具有多样化官能团的构建模块，最终实现复杂目标的简短合成。

在上述合成策略中，形成C(sp3)-C(sp3)键所需的交叉偶联仍然是有机合成中的重大挑战。尽管在外消旋亲核试剂和亲电试剂之间对映汇聚式偶联的开发方面已取得实质性进展（图2a），但当底物在前手性反应中心带有相似的取代基（R1和R2）时，要实现高选择性仍然罕见，从而限制了这些反应的底物范围。对映专一性交叉偶联提供了一种替代方法：只要能够获得富含对映体富集的起始原料，并且转化是立体专一的，那么最终产物的立体化学就可以预先确定。用叔丁基锂活化对映体富集的硼酸酯形成的四配位硼“ate”络合物，可以通过立体专一的转金属化与铜和锌盐反应，从而能够与一系列高反应活性亲电试剂（烯丙基、炔丙基、酰基等）进行偶联。作者认为，如果硼酸酯能够与非活化的脂肪族亲电试剂偶联，特别是当该亲电试剂含有另一个硼酸酯时，烷基锂活化方法可能有助于模块化合成。本文中，在适当的条件下，实现了一种铜-乙炔络合物通过催化对映体富集的仲硼酸酯与未官能化烷基亲电试剂之间的C(sp3)-C(sp3)偶联，并且可用在复杂分子合成中。化学加，加你更精彩。

对C(sp3)-C(sp3)偶联反应的研究采用了叔丁基锂活化的仲烷基硼酸酯1，该化合物可方便地制备为固体材料，在惰性气氛下储存>6个月不会降解（图2b）。在25 °C下，底物1、CuCN和CH3I反应，以80%的产率得到偶联产物2。最终确定，铜-乙炔络合物与烷基对三氟甲基苯磺酸酯(OTsF)亲电试剂具有良好的反应活性，即使反应中使用20 mol%的铜络合物。在这些络合物中，三异丙基硅基乙炔基配体提供了优异的反应活性（图2e），推测是因为配体骨架的位阻抑制了已知的通过桥连π络合物进行的催化剂寡聚化。

图2. 催化C-C键形成方法及立体特异性C(sp3)-C(sp3)交叉偶联反应的开发（图片来源：Nature）

为了确定上述铜催化偶联是否通过与其他铜基反应相似的机制进行，作者考察了该过程的立体专一性。如图2e所示，硼“ate”络合物1与亲电试剂5之间的反应，在亲核试剂方面表现出高水平的立体专一性（构型保持>99%），这表明了类似于其他铜催化反应的“内球”转金属化机制。控制实验结合上文观察到的碘甲烷的偶联能力，该反应按照图2g所示的过程进行。原位生成的炔基铜络合物A与活化的硼酸酯发生转金属化生成B，然后与推测是原位生成的碘代烷烃衍生物的亲电试剂偶联。碘代烷烃的生成很可能发生在磺酸酯被取代时伴随构型翻转，因此观察到的亲电试剂反应净构型保持是双重翻转的结果。立体专一性的明显缺失，推测是由于反应过程中已知的碘代烷烃与游离碘化物的退行性SN2反应所致。通过DFT计算了一条从假设的甲基(炔基)铜酸盐（C）和碘乙烷生成烷基化产物的途径（图2h）。与Nakamura的计算一致，发现一当量的碘化锂促进了该反应，它在一个涉及铜中心(D)但不经过离散Cu(III)中间体的直接取代反应中活化亲电试剂，而这种Cu(III)中间体在其他Cu(I)与卤代烷的反应中已被检测到。这种与已知反应性的微妙偏离可能源于炔基配体的π-酸性，其足以降低还原消除的能垒，使得该步骤与氧化加成的发生同步进行。

在研究催化偶联的范围时（图3），发现多种活化的仲烷基硼酸酯都能参与反应。该反应也能耐受吡啶基团（17），这对药物合成具有重要意义。反应在包含β-和γ-支链的硼酸酯（15,16）中也能良好进行，以中等产率和高立体专一性提供产物。最引人注目的例子是化合物22的构建：由于缺乏近端导向基团，该化合物难以通过手性汇聚偶联反应制备。然而，通过当前的方法，可以以高立体专一性（ds>20:1）和高产率（81%）获得该产物，为烷基化碳环化合物提供了一种有用的方法。该反应还显示出对亲电试剂中一系列官能团的耐受性，包括烯烃（25）、保护的炔烃（26）、烷基氯化物和氟化物（27，28）、芳基氯化物（29）和噻吩（30）。与使用格氏试剂的既定SN2型反应相比，这些反应条件更温和，并且与碱敏感官能团（如酯、腈和环氧化物）兼容（34-36）。与β-支链亲电试剂的偶联存在挑战，可能是由于位阻。为了解决这个问题（31，32），炔化物配体被芳基（衍生自PhLi）取代，后者是更强的σ供体。该反应对未活化的硼酸酯（Bpin）官能团表现出惰性，这为迭代合成策略开辟了可能性，通过化学选择性偶联，从含有末端Bpin官能团的片段构建复杂的分子。

图3. Cu催化的硼酸酯烷基-烷基交叉偶联的范围（图片来源：Nature）

为了展示该反应在复杂分子模块化合成中的潜力，如图4a所示，从易于获得的Bpin官能化片段44开始，与叔丁基锂反应得到活化的硼酸酯络合物，然后与另一个Bpin功能化亲电试剂进行立体专一性偶联，得到含有C(sp3)-C(sp3)键的片段。然后重复这个序列，得到含有四个C-C键的低聚物（47），证明了该方法的迭代潜力。接下来，展示了该反应如何在两个具有挑战性的天然产物合成中实现关键的C-C键构建。对于fluvirucinine A1的碳骨架合成，从仲烷基硼酸酯（48）开始，它与亲电试剂5偶联得到49。末端烯烃然后通过一锅两步净硼氢化反应进行硼化，得到50。与51偶联得到中间体52，其包含构建该天然产物所需的整个碳链和手性元素。对于(-)-spongidepsin的合成，从仲烷基硼酸酯53开始，与含有远端硼酸酯的烷基亲电试剂（54）偶联得到55。单碳同系化和硼酸酯的氧化得到56，其通过与57形成酰胺键、选择性脱除硅醚保护、内酯化和脱炔基保护转化为spongidepsin。

图4. 立体特异性烷基-烷基交叉偶联在化学合成中的应用（图片来源：Nature）

总结

James P. Morken教授课题组首次实现了铜催化的、手性仲烷基硼酸酯与非活化烷基亲电试剂之间的立体专一性C(sp3)-C(sp3)交叉偶联，填补了该领域长期存在的空白，为烷基-烷基键的立体可控构建提供了全新工具，为复杂分子的合成提供了高效的模块化和迭代方法。本文巧妙地将硼化学的模块化优势与铜催化的独特反应性相结合，成功打通了立体专一性烷基-烷基偶联的关键路径，为高效、精准地合成具有挑战性的手性分子打开了新的大门。

文献详情：

Xieyang Zhang, Kyle T. Palka, Mingkai Zhang & James P. Morken. Stereospecific alkyl–alkyl cross-coupling of boronic esters. Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10261-9

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