小脑IL-17A信号破坏与自闭症样行为相关

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目前，在自闭症谱系障碍（ASD）的机制研究中，越来越多的证据提示免疫/炎症系统的潜在作用。在此前的研究中，母体免疫激活已被证明会诱导后代类似ASD的社会行为异常。有意思的是，部分患者的ASD相关行为症状在感染引发发热时似乎会短暂改善，这一现象被称为“发热效应”。这些观察表明，与免疫相关的因素既可能促成ASD，也可能缓解其症状。

妊娠期间，母体炎症会激活辅助性T细胞17（Th17），产生白介素-17A（IL-17A），这是诱导暴露于母体免疫激活的后代出现ASD样表型的关键介质。然而，在母体免疫激活模型的成年后代中，IL-17A又可以缓解脂多糖引起的炎症期间的社交缺陷，这一发现可能有助于解释ASD中的“发热效应”。

这些结果表明IL-17A在发育中和成年后大脑中可能具有复杂且双重的作用。了解IL-17A如何影响大脑神经元及ASD相关社会行为，对于开发新的ASD神经免疫治疗策略至关重要。

在最近的《分子精神病学》杂志上，南京鼓楼医院和首都医科大学的研究团队合作发表最新研究成果[1]。

他们在ASD小鼠模型中发现了异常的IL-17A信号，小脑中的IL-17A完全由小胶质细胞产生，它通过维持神经元的兴奋性并选择性地抑制小脑浦肯野细胞（PC）的抑制性神经传递，从而对社交行为的调控至关重要。特异性下调PC中IL-17受体介导的信号会重现ASD样社交缺陷和重复行为。提高IL-17A水平则能有效恢复PC的兴奋性并改善ASD样症状。

这些发现揭示了针对IL-17A信号的潜在治疗策略可能有助于改善ASD。

为了确定IL-17A在遗传性ASD中的作用，研究人员使用了Fmr1敲除小鼠，这是一种成熟的ASD遗传模型，存在典型的ASD相关行为。

鉴于此前研究发现的小脑，尤其是PC在ASD发病机制中的关键作用，研究人员比较了野生型小鼠和Fmr1敲除小鼠PC的自发放电和突触电流。他们发现，Fmr1敲除小鼠的PC自发放电显著低于野生型小鼠，并且抑制性输入增强。

差异性表达基因的分析则显示，Fmr1敲除小鼠中，包括IL-17信号在内的免疫相关通路、突触可塑性和神经活动相关基因显著上调，在分子水平上也检测到，IL-17A和IL-17A受体的mRNA和蛋白水平显著升高。

这意味着，在Fmr1敲除小鼠中，小脑PC的兴奋性下降，同时伴随IL-17A和IL-17A受体信号的异常增强。IL-17A信号可能在小脑中发挥补偿性作用，参与调控神经元功能和ASD样行为。

接下来，研究人员确定了小脑中IL-17A的来源。鉴于Fmr1敲除小鼠小脑中IL-17A mRNA和蛋白表达的增加，他们假设IL-17A可能由驻留的中枢神经系统细胞局部产生，而非通常的外周免疫细胞。

果然，通过检测IL-17A在不同细胞类型中的定位，确定它完全来自于小胶质细胞，并且Fmr1敲除小鼠中的小胶质细胞IL-17A表达在发育早期和成年期均高于野生型小鼠。IL-17A受体则选择性定位于PC。

因为前面的实验显示出IL-17A可能具有潜在的补偿性作用，研究人员尝试给Fmr1敲除小鼠的小脑注射IL-17A。这显著提高了小鼠PC的自发放电，抑制性输入降低，而兴奋性输入则不受影响。在行为表现上，小鼠的社交行为得到改善，重复行为减少。

另外，研究人员还使用了另一种增加IL-17A的方法，他们通过一种模拟病毒感染的双链RNA——poly(I:C)处理Fmr1敲除小鼠，成功诱导了小胶质细胞释放IL-17A，这种方式与直接补充IL-17A起到了同样的，增加PC自发放电，改善社交行为和重复行为的效果。

综上所述，这项研究研究揭示了IL-17A在调控小脑浦肯野细胞功能和社交行为中的一种新的、小胶质细胞依赖性作用。小脑中IL-17A信号的破坏会导致ASD样表型，而其补偿性增强则能够恢复突触和行为功能，为“发热效应”提供了潜在的解释。

这些发现既拓展了对IL-17A在大脑中生理作用的理解，也强调了基于免疫调控的小脑环路作为ASD治疗的有前景的途径。

参考文献：

[1] Yin, J., Li, W., Shen, LP. et al. Cerebellar microglia-derived IL-17A mitigates autism-related behavioral and synaptic deficits. Mol Psychiatry (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03454-1

本文作者丨应雨妍